• 与细胞周期有关的签名[时间范围：最多6年]
• T细胞受体（TCR）克隆的扩展[时间范围：最多6年]
  两次样本t检验和Bonferroni调整将用于比较树突状细胞（DC）疫苗接种后的增加的TCR克隆的数量，并在A组中与PD-1阻断的DC（VS）DC疫苗接种。
• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：治疗后30天]
  不良事件将根据不良事件（CTCAE）版本4.0的常见术语标准进行评分。所有接受任何数量的pembrolizumab/安慰剂或ATL-DC疫苗接种的患者均可评估毒性，严重的不良事件（SAE）和临床关注事件（ECIS）。

• 6个月的无进展生存期（PFS6）[时间范围：6个月]
  功效将以PFS6百分比来衡量，如神经肿瘤（RANO）标准的响应评估所定义。 Kaplan-Meier（KM）曲线和来自KM曲线的中位数估计将适当地提供。 PFS6百分比将从KM曲线中估算，并与历史对照相比。
• 总体生存（OS）[时间范围：最多6年]
  使用日志秩测试将比较操作系统。

• 生物标志物分析[时间范围：最多6年]
  生物标志物与临床结果（PFS和OS）之间的关联将使用COX回归评估。在使用配对t检验中，将评估标记前后标记的变化。
• TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）密度和TCR（T细胞受体）克隆性在下一代TCR测序[时间范围：从基线到手术]定量测量的肿瘤中的克隆性（TCR受体）克隆性。
  档案肿瘤（治疗前）和方案肿瘤（静脉辅助治疗后）之间的TIL密度和TCR克隆性的差异将使用配对t检验进行评估，以及TIL密度与TCR克隆性的变化与临床结果之间的关联（PFS和OS）将使用COX回归评估。
• 通过下一代TCR测序[时间范围：从基线到手术和手术后治疗期，最多24个月]，在周围血液中的TIL密度和TCR克隆性定量测量[时间范围：
  在新辅助治疗之前收集的样品中的外周血中的TIL密度和TCR克隆性的变化以及在每次MRI访问后收集的样品和样品将使用配对t检验进行评估，以及TIL密度与TCR密度和TCR的变化之间的关联克隆性和临床结果（PFS和OS）将使用COX回归评估。
• 通过RNA SEQ和NANO String IO360测量的肿瘤中的基因表达特征和体细胞突变[时间范围：从基线到手术]
  将使用配对t检验评估基因表达特征和档案肿瘤（收集的预处理）和方案肿瘤（收集的静脉添加后治疗）之间的基因表达特征和体细胞突变的差异，与细胞周期相关基因的变化之间的关联是评估的表达签名和临床结果（PFS和OS）将使用COX回归评估。
• 由RNA SEQ和Nano String IO360测得的外周血的基因表达特征[时间范围：从基线到手术和手术后治疗期，长达24个月]
  在新辅助治疗之前收集的样品中的外周血中基因表达特征的变化以及在每次MRI访问时收集的样品的样品将使用配对t检验进行评估，以及基因表达签名和临床结果的变化之间的关联（PFS和OS）将使用COX回归评估。
• 通过流式细胞仪测量的外周血内的T细胞子集和激活标记[时间范围：从基线到手术和手术后治疗期，长达24个月]
  在新辅助治疗之前收集的样品中的T细胞子群和激活标记的变化和在每次MRI访问后收集的样品和样品在每次MRI访问后收集的样品的变化将使用配对t检验进行评估，以及T细胞亚群的变化之间的关联/将使用COX回归评估激活标记和临床结果（PFS和OS）。
• TIL定量包括通过FFPE组织的免疫组织化学测量的PD-1，PD-L1，CD3，CD4，CD8，IBA-I，KI-67的肿瘤定量[时间框架：从基线到手术]
  PD-1，PD-L1，CD3，CD4，CD8，IBAI，IBA-I，KI-67蛋白表达水平（收集的预处理）和方案肿瘤（收集的静脉后治疗）的差异将进行评估使用配对的t检验，以及蛋白质表达水平和临床结果（PFS和OS）的变化之间的关联将使用COX回归进行评估。

主要目标：

I.评估pembrolizumab对进行性/复发性胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中与细胞周期相关的遗传信号的影响。

ii。评估辅助自体肿瘤裂解性树突状细胞（ATL-DC）疫苗接种对周围T细胞反应的影响。

iii。评估Pembrolizumab和ATL-DC疫苗接种在进行性/复发性胶质母细胞瘤中的安全性和耐受性。

次要目标：

I.根据临床试验的两个臂治疗的患者，基于神经肿瘤学（RANO）标准的反应评估，估算了6个月无进展生存期（PFS6）。

ii。为了计算在临床试验的两个臂上接受治疗的复发性胶质母细胞瘤患者的总体存活。

探索性目标：

I.评估探索性生物标志物，临床结果和不良事件之间的关联，其中包括：

ia。估计肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）密度或干扰素（IFN）γ相关的遗传学特征的定量评估与对pembrolizumab和pembrolizumab和ATL-DC的临床反应。

IB。通过RANO定义的PFS6，PFS和总生存期（OS）估计Pembrolizumab和ATL-DC的疗效。

我知道了。通过免疫疗法RANO（伊朗）定义的PFS6，PFS和OS估计Pembrolizumab和ATL-DC的功效。

ID。探索ATL-DC疫苗接种和/或pembrolizumab后，肿瘤组织中的寡克隆T细胞群是否同样在外周血中膨胀，并与临床反应相关。

IE。探索特定磁共振成像（MRI）参数的变化是否与肿瘤和外周血免疫反应相关。

轮廓：患者被随机分为2组中的1。

A组：在安排手术前14天开始，患者在30分钟内静脉注射（IV）接受pembrolizumab。手术后，患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3周循环重复一次。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者还每2周接受每2周的肌肉内（IM）接受ATL-DC（ID），最多3剂。

B组：在安排手术前14天开始，患者接受了安慰剂IV。手术后，患者在第1天接受安慰剂IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每3周重复一次循环。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每2周也接受每2周的poly ICLC IM接受ATL-DC ID，最多3剂。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每3个月进行一次。

• 生物学：树突状细胞肿瘤细胞裂解物疫苗
  给定的ID
  其他名称：

  • 直流肿瘤细胞裂解物疫苗
  • 树突状细胞脉冲肿瘤细胞裂解物疫苗
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475
• 其他：安慰剂管理
  给定iv
• 药物：poly ICLC
  给定
  其他名称：

  • 希尔顿醇
  • Poly I：Poly C带有聚-L赖氨酸稳定剂
  • poly-iclc
  • 聚I：PolyC与聚-L赖氨碱稳定剂
  • 用聚赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚激素多胞苷酸
  • 多迪比替迪吡胆蛋白略丁酸 - 甘油羧甲基纤维素
  • 稳定的多迪比迪迪迪替迪辛酸

• 实验：A组（Pembrolizumab，ATL-DC，Poly ICLC）
  从计划手术开始前14天开始，患者在30分钟内接受了pembrolizumab IV。手术后，患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3周循环重复一次。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每2周也接受每2周的poly ICLC IM接受ATL-DC ID，最多3剂。
  干预措施：

  • 生物学：树突状细胞肿瘤细胞裂解物疫苗
  • 生物学：Pembrolizumab
  • 药物：poly ICLC
• 主动比较器：B组（安慰剂，ATL-DC，Poly ICLC）
  从计划手术开始前14天开始，患者接受了安慰剂IV。手术后，患者在第1天接受安慰剂IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每3周重复一次循环。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每2周也接受每2周的poly ICLC IM接受ATL-DC ID，最多3剂。
  干预措施：

  • 生物学：树突状细胞肿瘤细胞裂解物疫苗
  • 其他：安慰剂管理
  • 药物：poly ICLC

纳入标准：

• 这项研究将招募有组织学确认诊断对手术可访问/进行性胶质母细胞瘤的参与者
• 首先或第二复发（注意：复发被定义为初始治疗后的进展，即放射线+/-化学疗法。对于先前接受过低级神经胶质瘤治疗的参与者，高级神经胶质瘤的手术诊断将是被认为是第一次复发）
• 必须接受临床表明的手术，并有资格切除，并希望外科医生能够至少分辨出至少2克肿瘤的裂解物，并且研究诱发神经损伤的风险较低
• 男性参与者必须同意在治疗期间使用避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少120天，并在此期间避免捐赠精子
• 具有生育潜力的女性参与者必须在首次剂量之前72小时的尿液或血清妊娠试验负阴性，并且愿意在研究过程中使用足够的避孕方法
• 参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意书
• 有明确的证据证明对比度在随机分组前14天内根据MRI扫描增强肿瘤进展
• 基于手术前MRI扫描，最小肿瘤大小为2 x 2 cm^2

• 在随机分组之前的以下持续时间的间隔：

  • 至少从先前的手术切除后28天
  • 至少从先前的立体定向活检开始
  • 除非有明确的组织学证实肿瘤进展，否则至少从先前放疗的12周
  • 先前化疗至少23天
  • 至少从硝基列菌开始42天
• 具有足够的档案肿瘤组织，以确认胶质母细胞瘤或变体用于注册后提交。需要以下量的组织：1福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织块（首选）或10 FFPE，未染色的载玻片（5UM厚）
• 具有Karnofsky性能状态（KPS）> = 70
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/ul（UL =微晶）（在研究开始之前的14天内收集）
• 血小板> = 100 000/ul（在学习开始之前的14天内收集）

• 血红蛋白> = 9.0 g/dl或> = 5.6 mmol/l（在研究开始之前的14天内收集）

  • 必须在过去2周内符合标准，而无需红细胞生成素的依赖性，并且没有填充的红细胞（PRBC）输血

• 肌酐= <<1.5 x正常（ULN）的上限或测量或计算的肌酐清除率> = = 30 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（在研究开始前14天内收集）（肾小球过滤）速率[GFR]也可以代替肌酐或肌酐清除率[CRCL]）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）
• 总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <ULN = <uln，用于总胆红素水平> 1.5 x ULN（在研究治疗开始前14天内收集）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶[SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺型跨激酶[sgpt [sgpt [sgpt [sgpt [sgpt [sgpt [s = <2.5 x uln）学习开始前几天）
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或激活的部分血栓形成时间（APTT）在抗凝剂的预期使用范围内（在14天内收集（在14天内）开始学习治疗）
• APTT = <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在研究治疗开始前14天内收集）

排除标准：

• 一名生育潜力的妇女（WOCBP）在随机分组前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一个刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，CTLA-4，OX-，OX-， 40，CD137）

• 在随机分组前的4周内已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂

  • 注意：由于以前的疗法= <<1级或基线，参与者必须从所有不良事件（AE）中恢复。 = <2级神经病的参与者可能符合条件
  • 注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复
• 在开始研究后的2周内，已经接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以进行姑息放射线（放射疗法的= <2周）非中心神经系统（CNS）疾病
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guerin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。但是，鼻内流感疫苗（例如Flumist）是活疫苗，不允许

• 目前正在参与或参加了研究代理的研究或在第一次剂量研究治疗之前的4周内使用了研究设备

  • 注意：进入研究研究的后续阶段的参与者可能会参与，只要在上一剂剂量的前4周之后
• 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内

• 在过去的3年中有一个已知的额外恶性肿瘤，或需要积极治疗

  • 注意：患有皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌，原位宫颈癌）接受潜在治疗治疗
• 已知的肿瘤主要局限于脑干或脊髓
• 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（> = 3级）
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 具有（非感染）肺炎的病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 有需要全身治疗的主动感染
• 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HbSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA]）感染。注意：除非当地卫生当局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求
• 是怀孕或母乳喂养，或期望在预计的研究期间受孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。

• 国家癌症研究所（NCI）
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 第一阶段基础
• Oncovir，Inc。