• 不良事件[时间范围：在ICU逗留期间，可能长达6个月]
  至少发生1个不良事件（AE）的患者比例
• 停止TPE [时间范围：在ICU逗留期间，可能长达6个月]
  由于AE而停止使用TPE的患者的比例
• 入学率[时间范围：在ICU住宿期间，可能长达6个月]
  3.入学率（筛查患者，符合条件的患者，接近患者，招募患者）
• 协议完成[时间范围：在ICU逗留期间，可能长达6个月]
  协议完成（完成研究方案的患者）

• 加压器减小[时间范围：TPE使用24小时]
  > 50％的加压剂减小（每个）TPE的24小时内
• TPE使用后24小时和7天[时间范围：24小时和7天使用TPE使用] 24小时和7天后的败血症相关器官衰竭评估（SOFA）改进
  在TPE使用后的24小时和7天内，在5个域中，与败血症相关的器官故障评估（SOFA）评分的改善至少为1分

• 器官功能障碍[时间范围：在ICU逗留期间，可能长达6个月]
  根据沙发评分，器官功能障碍的分辨率或恶化
• 加压器支持[时间范围：在ICU期间，可能长达6个月]
  小时的血管压力支撑
• 呼吸机支持[时间范围：在ICU逗留期间，最多可达6个月]
  如果适用，呼吸机的天数
• ICU的天数[时间范围：在ICU住宿期间，可能长达6个月]
  ICU的天数（对一天的审查准备出院）
• 死亡率[时间范围：在ICU住宿期间，可能长达6个月]
  死亡
• 需要RRT [时间范围：在ICU逗留期间，可能长达6个月]
  需要RRT

• 呼吸机天[时间范围：入院28天]
  如果适用，呼吸机的天数
• ICU天[时间范围：入学范围内28天]
  ICU的天数（对一天的审查准备出院）
• 死亡率[时间范围：28天]
  死亡
• 肾脏替代疗法（RRT）[时间范围：7天和ICU排放]
  需要肾脏替代疗法（RRT）

在过去的四十年中，败血症（严重感染）的发生率有所增加。严重的败血症和败血性休克是通知患者死亡率的患者的主要死亡原因之一，死亡率为20-70％，具体取决于整体器官功能障碍。除了抗生素和良好的床旁护理外，这一威胁生命的问题的管理几乎没有改变。

治疗等离子体交换（TPE）涉及血浆与全血的分离。去除的等离子体与静脉输液，白蛋白，血液产物或其组合“交换或替代”。

这项研究的主要目的是在满足研究标准的24小时内评估TPE干预方案的安全性。 TPE现在是南部健康校园的神经肌肉疾病的一项良好计划。自2018年5月开始以来，调查人员进行了150多次跑步，使SHC ICU成为加拿大最有经验的中心之一。

背景

在过去的四十年中，败血症的发生率有所增加（1）。败血症是一种威胁生命的疾病，当人体对感染的反应会伤害其自身的组织和器官时。严重的败血症和败血性休克是被承认患死亡率的患者的主要死亡原因之一，其死亡率范围为20-70％，具体取决于整体器官功能障碍（2，3）。文献充斥着最初有希望的2阶段疗法，在确定的随机跟踪中失败（4-8）。实际上，最近的一项系统评价得出的结论是，没有证据表明任何药物干预措施一直在危重患者中持续降低死亡率（9）。这对作者来说既令人惊讶又令人沮丧。最近的指南试图将败血症重新定义为“综合征”，因为既没有验证的标准也不存在标准诊断测试（10）。作者认为，应将败血症视为由失调或非防底式宿主反应引起的器官功能障碍。严重感染的大多数临床表现都是由众多相互关联的细胞和体液因子介导的宿主中强烈，普遍的炎症反应引起的（3）。

血浆置换或治疗等离子体交换（TPE）涉及血浆与全血的分离。去除的血浆与晶体，白蛋白，新鲜冷冻血浆或其组合“交换或替换”。在许多神经系统疾病中，TPE的使用已得到很好的确定，包括Guillain-Barre综合征（11），Gravis肌无力（12、13）和抗体介导的综合征（14、15）。它被认为是血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的护理标准（16，17）。在败血症中使用TPE的基本原理是一种非选择性干预措施，是去除包括内毒素，活化补体，促炎细胞因子和促凝结因子在内的多种有毒介体（18，19）。如果将新鲜冷冻的血浆用作替代流体，则可以取代消耗的血浆因子，从而恢复Opsonic容量并改善凝血异常和微循环。

自1970年代后期以来，血浆交换已被报道为小儿和成人患者的严重败血症的潜在辅助或打捞疗法（20-24）。这些病例报告，回顾性评论和观察性研究表明，与历史对照相比，生存优势。但是，明显的偏见限制了任何有意义的解释。文献综述只发现了4项随机尝试的研究。一项研究仅招募成人（25），两名是小儿患者（26、27），一项研究涉及成人和儿童（28）。除了儿科研究外，成人方案几乎没有相似之处：

1. 里夫斯和同事们尝试了一项多中心的澳大利亚研究，但在22名成人和8个儿童后终止入学率（28）。成年人的平均apacheii得分为25.2。他们使用新鲜的冷冻血浆（FFP）和白蛋白（1/4比例）的组合在36小时内连续36小时持续交换5个血浆。报告死亡率为14天。没有提供有关ICU或住院时间的数据。该试验报告说，某些炎症标志物的大幅下降。
2. Busund的较大步道涉及106名成年人，并报告了28天的死亡率（25）。他们进行了单个30-40mls/kg的交换，如果未观察到临床改善，可以重复一次。所使用的替代品是FFP和白蛋白的比例为1：1。据报道，六次瞬态低血压和1次对FFP的过敏反应（唯一报告不良事件的试验）。与历史控制相比，有一种令人鼓舞的趋势（33％vs 53％）。没有提供有关ICU或住院时间的数据。

一项最新的德国试点研究试图评估拟议的随机对照试验（RCT）在冲击后12小时内入学的安全性和可行性（29）。包含标准很简单：（a）当前的sepsis-3定义；甲肾上腺素剂量> 0.4ug/kg/min，尽管> 30毫升/kg晶体； （b）少于12小时的血管压力支撑。他们使用完全FFP进行了单个1.2X等离子体交换。主要发现明显减少了血管加压剂的支持，流体平衡和血浆促炎性介质浓度的下降。 “持续反应者”的死亡率为43％，占非反应者的77％，但少量的统计意义。

在严重败血症中使用等离子体交换是由美国置换术学会评级为2C级指示的III类，表明缺乏可靠的试验来支持在该疾病中使用TPE的使用（30）。该阶段1临床试验的目的是评估败血性休克患病患者使用血浆交换的安全性。 TPE现在是南部健康园区（SHC）的一项良好计划，用于神经肌肉疾病。自2018年5月开始以来，在过去两年中，我们在43名患者中进行了240多次跑步，使SHC ICU成为加拿大最有经验的TPE中心。目前，一个血浆体积是SHC神经肌肉疾病患者安全使用的标准剂量。

研究的理由

1. 败血症的发生率已在40年中增加了，但没有单一的药理学发明降低了死亡率/发病率。
2. 一种潜在的治疗方法增加了败血性休克患者的生存和恢复机会，这既对患者有益，又有助于减少ICU中长期住宿的医疗费用。
3. 败血症患者中TPE的最大耐受剂量尚不清楚。

研究目标

主要目的：在满足研究标准的24小时内评估TPE干预方案的安全性。

次要目标：

1. 评估TPE协议的初步疗效。
2. 确定化粪池患者中TPE的最大耐受剂量。
3. 记录TPE干预的不良事件。

假设

假设TPE可以安全用于败血性休克患者。我们将通过剂量升级研究确定最大耐受剂量。

• 主动比较器：败血性休克中的TPE
  该手臂中的患者将收到TPE
  干预：程序：治疗等离子体交换
• 没有干预：参考人群
  患者将获得败血性休克治疗的护理标准

• Martin GS，Mannino DM，Eaton S，MossM。从1979年到2000年，美国败血症的流行病学。NEngl J Med。 2003年4月17日； 348（16）：1546-54。
• Angus DC，Van der Poll T.严重的败血症和化粪池休克。 N Engl J Med。 2013年8月29日； 369（9）：840-51。 doi：10.1056/nejmra1208623。审查。 Erratum in：N Engl J Med。 2013年11月21日； 369（21）：2069。
• Minasyan H.败血症和败血性休克：发病机理和治疗观点。 J CRIT护理。 2017年8月40日：229-242。 doi：10.1016/j.jcrc.2017.04.015。 EPUB 2017年4月18日。评论。
• Fisher CJ JR，Dhainaut JF，Opal SM，Pribble JP，Balk RA，Slotman GJ，Iberti TJ，Rackow EC，Shapiro MJ，Greenman RL等。重组人白细胞介素1受体拮抗剂在治疗败血症综合征患者中。来自随机，双盲，安慰剂对照试验的结果。 III期RHIL-1RA败血症研究组。贾马。 1994年6月15日； 271（23）：1836-43。
• Cohen J，Carlet J. Issitpe：一项国际，多中心，安慰剂对照试验的败血症患者对人肿瘤坏死因子因子-Alpha的单克隆抗体试验。国际败血症研究小组。 Crit Care Med。 1996年9月； 24（9）：1431-40。
• Abraham E，Reinhart K，Opal S，Demeyer I，Doig C，Rodriguez AL，Beale R，Svoboda P，Laterre PF，Simon S，Light B，Spapen H，Stone J，Stone J，Seibert A，Seibert A，Peckelsen C，Peckelsen C，de Deyne C，Deyne C，Postier R，PettiläV，Sprung CL，Artigas A，Percell SR，Shu V，Zwingelstein C，Tobias J，Poole L，Stolzenbach JC，Creasey AA；乐观主义者试验研究小组。 tifacogin（重组组织因子途径抑制剂）在严重败血症中的功效和安全性：一项随机对照试验。贾马。 2003年7月9日； 290（2）：238-47。
• Afshari A，Wetterslev J，Brok J，MøllerA。危害患者的抗凝血酶III：荟萃分析和试验顺序分析的系统审查。 BMJ。 2007年12月15日； 335（7632）：1248-51。 Epub 2007年11月23日。
• Ranieri VM，Thompson BT，Barie PS，Dhainaut JF，Douglas IS，Finfer S，GårdlundB，Marshall JC，Rhodes A，Artigas A，Artigas A，Payen D，Tenhunen J，Al-Khalidi HR，Al-Khalidi HR，Thompson V，Macias J，Janes J，Janes J，Janes J，Janes W，，Janes W，，Macias Wl，，Janes J，Macias W，，Janes J，Janes J，Janes J，Janes J，，Macias W，，JANES J，，MACIAS WL，，MACIAS WL，，MACIAS W，，JANES J， Vangerow B，威廉姆斯医学博士； Prowess-Shock研究小组。患有败血性休克的成年人中的Drotrecogin alfa（激活）。 N Engl J Med。 2012年5月31日； 366（22）：2055-64。 doi：10.1056/nejmoa1202290。 Epub 2012年5月22日。
• Santacruz CA，Pereira AJ，Celis E，Vincent JL。重症监护医学中哪些多中心随机对照试验显示死亡率降低了？系统评价。 Crit Care Med。 2019年12月; 47（12）：1680-1691。 doi：10.1097/ccm.0000000000004000。
• Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，Levy MM，Antonelli M，Ferrer R，Kumar A，Sevransky JE，Sprung CL，Nunnally ME，Rochwerg B，Rochwerg B，Rochwerd GD，Angus GD，Angus DC，Angus DC，Annane DC，Annane D，Beale RJ，Bellinghan GJ，Bellinghan GJ，Bernard GJ，Bernard GJ，Bernard GJ，Bernard GJ , Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, French CJ, Fujishima S, Gerlach H, Hidalgo JL, Hollenberg SM, Jones AE, Karnad DR, Kleinpell RM, Koh Y, Lisboa TC, Machado FR, Marini JJ, Marshall JC, Mazuski JE, McIntyre LA, McLean AS, Mehta S, Moreno RP, Myburgh J, Navalesi P, Nishida O, Osborn TM, Perner A, Plunkett CM, Ranieri M, Schorr CA, Seckel MA, Seymour CW, Shieh L, Shukri KA ，Simpson SQ，Singer M，Thompson BT，Townsend SR，Van der Poll T，Vincent JL，Wiersinga WJ，Zimmerman JL，Dellinger RP。幸存的败血症运动：败血症和化粪池冲击管理国际指南：2016年。《重症监护病》。 2017年3月； 43（3）：304-377。 doi：10.1007/s00134-017-4683-6。 Epub 2017年1月18日。
• Van derMechéFG，Schmitz Pi。一项比较Guillain-Barré综合征中静脉内免疫球蛋白和血浆交换的随机试验。荷兰Guillain-Barré学习小组。 N Engl J Med。 1992年4月23日； 326（17）：1123-9。
• Barth D，Nabavi Nouri M，Ng E，NWE P，Bril V.肌无力重症患者IVIG和PLEX的比较。神经病学。 2011年6月7日； 76（23）：2017-23。 doi：10.1212/wnl.0b013e31821E5505。 Epub 2011年5月11日。
• Mandawat A，Kaminski HJ，Cutter G，Katirji B，AlshekhleeA。用于肌无力的肌无力的治疗方案的比较分析。 Ann Neurol。 2010年12月; 68（6）：797-805。 doi：10.1002/ana.22139。
• Bonnan M，Cabre P.在严重攻击神经肌炎Optica中的血浆交换。多砂型INT。 2012; 2012：787630。 doi：10.1155/2012/787630。 Epub 2012年2月12日。
• Desena AD，Noland DK，Matevosyan K，King K，Phillips L，Qureshi SS，Greenberg BM，GravesD。静脉内甲基丙酮醇酮与治疗等离子体的治疗，用于治疗抗N-甲基 - 甲基 - 甲基 - 天冬氨酸受体抗体抗体诱发炎：回顾性审查。 J Clin Apher。 2015年8月; 30（4）：212-6。 doi：10.1002/jca.21363。 EPUB 2015 2月9日。
• 岩石GA，Shumak KH，Buskard NA，Blanchette VS，Kelton JG，Nair RC，Spasoff RA。在血栓性血小板减少紫红色治疗中血浆交换与血浆输注的比较。加拿大刻板研究小组。 N Engl J Med。 1991年8月8日； 325（6）：393-7。
• Sarode R，Bandarenko N，Brecher ME，Kiss JE，Marques MB，Szczepiorkowski ZM，Winters JL。血小板性血小板减少紫红色：2012年美国格言学会（ASFA）共识会议，分类，诊断，管理和未来研究。 J Clin Apher。 2014年6月； 29（3）：148-67。 doi：10.1002/jca.21302。 Epub 2013年10月17日。
• 里夫斯JH。败血症血浆交换的综述。血液净。 2002; 20（3）：282-8。审查。
• Zhou F，Peng Z，Murugan R，Kellum JA。败血症中的血液净化和死亡率：随机试验的荟萃分析。 Crit Care Med。 2013年9月; 41（9）：2209-20。 doi：10.1097/ccm.0b013e31828cf412。审查。
• Scharfman WB，Tillotson JR，Taft EG，WrightE。脑膜炎球菌的血浆置换术具有散布的血管内凝结。 N Engl J Med。 1979年5月31日； 300（22）：1277-8。
• Vain NE，Mazlumian JR，Swarner OW，Cha CC。交换输血在严重败血病治疗中的作用。儿科。 1980年11月； 66（5）：693-7。
• Bjorvatn B，Bjertnaes L，Fadnes HO，Flaegstad T，Gutteberg TJ，Kristiansen BE，Pape J，Rekvig OP，Osterud B，Osterud B，Aanderud L.脑膜炎球菌败血症败血症败血症败血症败血症败血症和血液递归和血液交换或血液交换或血液交换。 Br Med J（Clin Res ed）。 1984年2月11日； 288（6415）：439-41。
• Lercari G，Paganini G，Malfanti L，Rolla D，Machi AM，Rizzo F，Cannella G，Cannella G，Valbonesi M.严重疟疾的长止疟疾，急性呼吸窘迫综合征，急性肾衰竭，急性肾功能衰竭，急性肾功能衰竭和散发性静脉内凝结。 J Clin Apher。 1992; 7（2）：93-6。
• GårdlundB，SjölinJ，Nilsson A，Roll M，Wickerts CJ，WikströmB，WretlindB。血浆置换在治疗人类原发性败血性休克中。扫描J感染Dis。 1993; 25（6）：757-61。
• Busund R，Koukline V，Utrobin U，Nedashkovsky E.严重败血症和败血性休克的血浆置换：一项前瞻性，随机，对照试验。重症监护医学。 2002年10月； 28（10）：1434-9。 Epub 2002年7月23日。
• Long EJ，Taylor A，Delzoppo C，Shann F，Pearson G，Buckley D，Butt W.严重的小儿脓毒症中血浆过滤的随机对照试验。 Crit Care Resusc。 2013年9月； 15（3）：198-204。在：Crit Care Resusc中。 2016年12月; 18（4）：289。
• Nguyen TC，Han YY，Kiss JE，MW Hall MW，Hassett AC，Jaffe R，Orr RA，Janosky J，Carcillo JA。密集的血浆交换可通过血小板蛋白基序13活性增加崩解蛋白和金属蛋白酶，并逆转与血小板减少症相关的多器官衰竭的儿童的器官功能障碍。 Crit Care Med。 2008年10月； 36（10）：2878-87。
• Reeves JH，Butt WW，Shann F，Layton JE，Stewart A，Waring PM，Presneill JJ。败血症综合征的连续质膜。败血症研究组的质量滤过。 Crit Care Med。 1999年10月； 27（10）：2096-104。
• Knaup H，Stahl K，Schmidt BMW，Idowu，Busch M，Wiesner O，Welte T，Haller H，Kielstein JT，Hoeper MM，David S.早期治疗性等离子体交换中的早期治疗性等离子体交换关于安全性，血流动力学，血管屏障功能和生物标记。残疾人护理。 2018年10月30日； 22（1）：285。 doi：10.1186/s13054-018-2220-9。
• Szczepiorkowski ZM，Winters JL，Bandarenko N，Kim HC，Linenberger ML，Marques MB，Sarode R，Schwartz J，Weinstein R，Shaz BH；美国置换学会的刻度应用委员会。关于在临床实践中使用治疗性置换性的指南 - 美国置换学会的放置应用委员会的基于证据的方法。 J Clin Apher。 2010; 25（3）：83-177。 doi：10.1002/jca.20240。

成人患者（年龄≥18岁）具有记录或强烈的临床怀疑感染，根据第三次国际共识定义败血症和败血性休克（SEPSIS-3）符合败血性休克的定义（SEPIS-3）。

表现出四个炎症的临床征兆中的两个：

1. 核心温度> 38oC或<36oC
2. 心率>每分钟90次
3. 呼吸率>每分钟20次呼吸，或PACO2 <32 mmHg或机械通风
4. 白细胞计数> 12 x 109/l或<4 x 109/l或> 10％未成熟的中性粒细胞

我们将进一步确定该子集的医院死亡率超过40％：

1. > 30 mLs/kg流体复苏
2. 去甲肾上腺素> 0.1 ug/kg/min以保持地图> 65mmhg至少连续4个小时，并在TPE开始时存在
3. 乳酸> 2 mmol/l。

如果在入院期间认为不可避免的或迫在眉睫的死亡以及主治医师，患者或代孕法律决策者不承诺主动治疗的情况下，将排除排除标准患者。