• 中值无进展生存期[时间范围：从随机分组到疾病进展或死亡，长达大约5年]
  从随机分组到疾病进展或死亡的持续时间。使用RECIST 1.1标准评估疾病进展。进行性疾病（PD）：目标病变的直径总和至少增加20％，以最小的研究总和为参考（如果研究最小，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须表明至少5 mm的绝对增加。 （注意：一个或多个新病变的外观也被认为是进展）。
• 总体生存中位数[时间范围：从随机分组到死亡的时间，长达大约5年]
  从随机分组到死亡的中间时间。

这项研究是II期临床试验。 II期临床试验测试了研究药物的安全性和有效性，以了解该药物是否在治疗特定疾病方面起作用。 “研究”意味着正在研究该药物。

美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准DKN-01作为任何疾病的治疗方法。

FDA尚未批准Nivolumab的这种特定疾病，但已被其他癌症批准。

DKN-01和Nivolumab都是抗体。抗体是一种附着在其他细胞上以抵抗感染的蛋白质。据信DKN-01通过附着并抑制（停止）细胞中的特定途径来起作用，该途径负责诸如细胞生长之类的过程。据信，nivolumab通过在癌症中附着并抑制特定的蛋白质来控制免疫系统的一部分（体内的系统中，与感染和疾病作斗争的系统）通过关闭某些免疫反应，从而起作用。研究人员认为，Nivolumab会抑制蛋白质，从而使免疫细胞识别和破坏癌细胞。

• 药物：Nivolumab
  据信，nivolumab通过在癌症中附着并抑制特定的蛋白质来控制免疫系统的一部分（体内的系统中，与感染和疾病作斗争的系统）通过关闭某些免疫反应，从而起作用。研究人员认为，Nivolumab会抑制蛋白质，从而使免疫细胞识别和破坏癌细胞。
  其他名称：opdivo
• 药物：DKN-01
  据信DKN-01通过附着并抑制（停止）细胞中的特定途径来起作用，该途径负责诸如细胞生长之类的过程

• 实验：DKN 01和Nivolumab安全运行
  • DKN-01将在每28天周期的第1天和第15天进行静脉内施用
  • Nivolumab将在每28天周期的第1天和第15天静脉内施用
  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：DKN-01
• 实验：DKN 01和Nivolumab
  • DKN-01将在每28天周期的第1天和第15天进行静脉内施用
  • Nivolumab将在每28天周期的第1天和第15天静脉内施用
  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：DKN-01

纳入标准：

• 组织学确认的肝外胆管癌或胆囊癌
• 参与者必须通过RECIST版本1.1标准通过CT/MRI患有可测量的疾病
• 只要患者在治疗区域外有可测量的疾病或可测量的进展，允许先前的化学栓塞，射频消融或对肝脏的辐射。
• ≥1的全身治疗线后的进展，用于晚期BTC。如果辅助治疗的最后一个周期在放射学进展后的6个月内完成，则先前的辅助化学疗法有资格为这1系。
• 年龄≥18岁
• ECOG性能状态≤1
• 预期寿命超过3个月

• 参与者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 绝对淋巴细胞计数≥1.0x 10^9/l
  • 血小板≥75,000/mcl
  • 血红蛋白≥8.0g/dL（如果在测试前7天给出≥7天，则允许先前输血）
  • 总胆红素<2.0 x正常的机构上限；除了吉尔伯特综合症患者的总胆红素水平<3.0 x ULN以外
  • ast（sgot）/alt（sgpt）≤3×正常机构上限； <5 x ULN如果肝转移
  • 肌酐<2.0 x的正常或肌酐清除率的机构上限≥30ml/min/min/1.73 m2，肌酐水平≥ULN
  • 除非患者接受抗凝治疗，否则国际标准化比率（INR）≤1.5x ULN，只要INR在预期使用抗凝剂的治疗范围内
  • 血清白蛋白> 2.5 g/dl

• 乙型肝炎或C的受试者有资格参加：

  • 只要慢性HBV感染（由阳性HBV表面抗原或HBV DNA证明），只要它们一直接受抗病毒治疗≥4周。
  • 慢性或分辨的HCV感染（可检测到的HCV RNA或抗体证明）。慢性HCV不需要抗病毒疗法。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意根据国家指南（荷尔蒙或障碍的避孕方法；禁欲）在研究入学之前，在研究参与期间，妇女和7个月持续5个月为男性完成研究药物管理后。
• 女性受试者必须是非生殖潜力的（即，在历史上，绝经后：≥50岁，没有替代医疗原因≥1岁的月经；或滞后切除术的历史，或双侧管结扎的病史或历史双侧卵巢切除术）或研究进入后必须进行血清妊娠阴性测试。
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

• 先前的DKK1抑制剂或抗PD-1/PD-L1处理
• 儿童b或c cirrhosis的参与者
• 诊断术的参与者

• 在DKN-01和Nivolumab的第一个剂量之前，在指定的时间范围内使用以下任何一项处理：

  • 3周内的任何非侵袭或研究抗癌治疗或在治疗给药之前的副作用（米霉素在前5周内）没有回收。对于有针对性的治疗，即使<3周，也足够5个半衰期。首席研究员审查后，可以允许同时参与观察性研究。
  • 局部区域治疗，例如，透射化学栓塞（TACE），选择性内部放射疗法（SIRT），外束辐射或消融4周内的患者
  • 姑息治疗有限的场放疗（即骨转移）2周内
  • 在过去4周内进行的重大手术（手术切口应在第一次治疗之前完全愈合）
• 在筛选期间进行的ECG上的Fredericia校正的QT间隔（QTCF）≥500毫秒
• 过敏反应的史归因于与DKN-01或Nivolumab相似的化学或生物学成分的化合物。

• 严重的疾病或医疗状况，包括但不限于以下内容：

  • 除非患者在临床上稳定≥1个月，否则已知的脑转移（不包括原发性脑肿瘤），没有全身性皮质类固醇超过生理替代（每天> 10 mg泼尼松）。
  • 已知的急性全身感染。
  • 心肌梗塞，严重/不稳定的心绞痛，有症状的充血性心力衰竭
  • 纽约心脏协会[NYHA] III类或IV级（请参阅纽约心脏协会[NYHA]分类）在过去两个月内；如果> 2个月，则心脏功能必须在正常范围内，并且患者必须没有与心脏有关的症状。
  • 在研究者看来，慢性恶心，呕吐或腹泻在临床上具有重要意义。
  • 先天性长QT综合征，或任何已知的曲折史，或无法解释的突然死亡的家族史。
  • 在研究人员的判断中，其他严重的急性或慢性医学或精神病病或实验室异常将使患者不适合参加这项研究。
• 患有另一个主要恶性肿瘤病史的患者目前具有临床意义，并且具有转移的潜力或目前需要主动干预（乳腺癌或前列腺癌的激素治疗除外）。
• 需要在开始研究药物后14天内使用皮质类固醇（> 2mg每日地塞米松）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何情况。允许过敏反应（例如，CT或MRI的Gadolinium对比度）。

• Subjects with autoimmune disease active within the last two years including but not limited to Crohn's disease, ulcerative colitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain -Barré综合征，多发性硬化症，I型糖尿病，血管炎或肾小球肾炎

  • 具有自身免疫相关甲状腺功能减退症病史的患者有资格参加这项研究。
  • 稳定胰岛素方案上有I型糖尿病的受控患者符合条件
• 特发性肺纤维化的史，组织肺炎（例如，支气管炎），特发性肺炎或筛查胸部CT扫描中有活性肺炎的证据。允许辐射场中肺炎/纤维化的病史。
• 在第一次剂量研究药物之前30天内接受了活疫苗治疗的患者。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，鸡肉鸡，黄热病，黄热病，季节性流感，H1N1流感，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。
• 髋关节近端股骨异常的截骨病史或磁共振成像（MRI）扫描的结构骨异常的证据，这是有症状且具有临床意义的。不排除髋关节的退化变化。
• 已知的成骨细胞骨转移。不需要筛查没有转移性骨质病变病史的无症状受试者。
• 先前的同种异体干细胞或固体器官移植。
• 艾滋病毒的已知或当前证据
• 怀孕或哺乳的雌性。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• Leap Therapeutics，Inc。