• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：最多1年]
  TTF将定义为从随机分配日期到永久性停止研究治疗的时间，无论是原因。众所周知，未在12个月之前撤回治疗的患者将在治疗停止时进行审查。 TTF生存率将使用Kaplan-Meier方法估算，并将用中位数以及相关的2侧95％置信区间进行描述。
• 总生存（OS）[时间范围：最多5年]
  OS将定义为从任何原因到死亡日期到死亡日期的时间。众所周知，在分析时死亡的患者将根据已知患者还活着的最后记录日期进行审查。 OS存活率将使用Kaplan-Meier方法进行估算，并将用中位数以及相关的2侧95％置信区间来描述估计值。
• 患者的生活质量（QOL）[时间范围：最多5年]
  将使用EORTC QLQ-C30评估患者的生活质量。分数将根据评分手册在每个时间点计算。描述性统计数据将用于评估基线得分和分数从基线到每个时间点的演变（自基线以来每3个月，然后在监视第二年后每4个月一次）。使用学生的t检验，将比较双臂之间的数据。如果认为相关，则QOL数据也将以图形方式介绍。
• 患者对治疗的容忍度[时间范围：最多5年]
  安全将主要是针对使用常见毒性标准（NCI-CTCAE v5.0）等级编码的不良事件的频率的。将提供描述性统计数据，以表征和评估患者对治疗的容忍度。不良事件将根据MEDDRA®进行编码。
• 遵守治疗[时间范围：最多1年]
  使用需要减少剂量以及暂时或永久治疗中断的患者的比例来描述对治疗的依从性。

这是一项关于第一线治疗后骨肉瘤患者的随机，双盲的2臂研究。

在第一臂中，在第一线治疗（化学疗法和手术）后，将用雷莫非尼治疗最多12个月，作为维持治疗，而在第二臂，将使用安慰剂（标准护理）治疗患者。

这两个臂之间的比较将允许在无复发的生存改善方面确定雷德拉非尼是否有效地控制疾病。

骨肉瘤是罕见的原发性骨癌，尽管在过去的十年中，它们的频率每年增加0.3％。它们包括属于原发性恶性骨肿瘤家族的大量肿瘤类型，起源于骨骼肉瘤（OS），软骨肉瘤（CS），纤维肉瘤，Chordomas，…

当前用于OS的常规治疗方法结合了化学疗法和手术。与仅手术相比，根据骨肉瘤类型的不同，对无病生存概率的多模式治疗将无疾病的生存概率从仅10％-20％增加到50-65％。总的来说，尽管二线治疗，反复疾病的预后仍然很差，长期释放后的存活率<20％。

通过在70'和80'中添加化学疗法，骨骼肉瘤的结果得到了显着提高，但在过去30年中一直保持非常稳定，尽管引入了局部和转移性方案，但仍有生存率在很大程度上稳定了。疾病，儿童和成人。原发性骨癌在新药物开发中提出了挑战，部分原因是它们的稀有性和异质性。因此，改善这些疾病的治疗是一个很高的优先事项，但近年来进步很少。在这种情况下，维护疗法可能是一个有趣的选择，以延长一线化疗的好处。

再丙替尼在骨肉瘤的维持环境中可能发挥作用（在Regobone研究中观察到无进展的生存和持续反应）在保持对化疗的初始反应并延迟复发时需要进一步治疗，同时施加可管理的易于管理的需要相关的毒性和对健康相关的生活质量的负面影响最小。

目前，一线化疗后尚无可用的代理作为维持疗法。在一项临床试验进行密切监测的背景下，考虑安慰剂控制组是可以接受的。

在此基础上，这项研究建议进行一项双盲随机对照试验，以评估雷莫非尼与安慰剂在治疗骨肉瘤患者中的疗效，骨肉瘤患者没有新辅助和/或辅助化学疗法后没有疾病的迹象。

然后，本研究的主要目的是探索在骨肉瘤患者中完成标准诱导化疗后的顺序添加是否会改善由事件无事件生存（EFS）的预后，而不是由局部或远处复发的局部或遥远的复发。疾病。

结果将在复发的“高风险”与“低风险”上分层。众所周知，由于对患者的结局很重要，因此对新辅助化疗和转移状态的反应很重要，因此分层将依赖于这两个因素的综合标准。因此，对新辅助化学疗法的反应人较差的患者组将定义“高风险”的“高风险”，而在诊断时进行转移性环境，而“低风险”的“低风险”将由一组患者定义。诊断时没有转移性疾病，是对新辅助化疗的良好反应者。

• 骨肉瘤
• 骨肉瘤

• 药物：通过雷加非尼治疗
  治疗13个周期（12个月）。在每个周期期间，患者每天将服用3片，每天一次，在21天内，对应于120 mg再丙替尼，然后在没有治疗的情况下进行7天。
  其他名称：Stivarga
• 药物：安慰剂治疗
  治疗13个周期（12个月）。在每个周期中，患者每天将在21天内服用3片安慰剂片剂，然后在未经安慰剂治疗的情况下服用7天。
  其他名称：护理标准

• 实验：雷莫非尼

  治疗将在28天的周期内分开，包括雷莫非尼进行21天的治疗，然后进行7天的休息时间。

  在毒性的情况下，可以根据特定产品特征（SPC）降低剂量或中断治疗。

  患者最多可以接受13个周期（最大治疗期：12个月）。

  干预：药物：雷莫非尼治疗
• 安慰剂比较器：安慰剂

  治疗将在28天的周期内进行分割，包括按安慰剂进行21天的治疗，然后进行7天的休息时间。

  在毒性的情况下，可以根据特定产品特征（SPC）降低剂量或中断治疗。

  患者最多可以接受13个周期（最大治疗期：12个月）。

  干预：药物：安慰剂治疗

纳入标准：

I1。同意研究当天的年龄≥16岁；

i2。患者必须在组织学上确认对以下组织型之一的原发性骨瘤的诊断：

• OS（常规内部/中央高级，小细胞，胸腔直肠或高级表面OS）；
• 除尤因肉瘤，软骨肉瘤和脊索瘤以外的骨肉瘤；

i3。档案福尔马林固定石蜡嵌入（FFPE）块的可用性。

i4。对骨肉瘤的局部或转移性疾病的先前治疗必须已经完成。它应该包括：

• 新辅助化学疗法，有记录的组织学反应评估
• 局部程序：手术（或放疗如果无法切除）
• OS的佐剂化学疗法（NOTA BEAS：与OS不同的组织型患者可能没有接受辅助治疗），除头部和颈部，新辅助和/或辅助化疗外，应包括<18岁的患者或Anmarcyclineclacecline和Cisplatin的患者，应包括基于甲氨蝶呤的方案基于≥18岁的患者的基于基础方案。

对于头部和颈部OS，新辅助和/或辅助化学疗法应包括阿霉素，顺铂或基于Ifosfamide的方案。

对于非OS，新辅助和/或辅助化学疗法应包括基于阿霉素和/或基于顺铂的方案。

i5。从任何与以前的药物/程序相关的毒性（脱发，贫血和甲状腺功能减退症除外）的治疗前的NCI-CTCAE V5 v5 v5级别或1水平或回收率回收为先前治疗前的基线；

i6。上次化疗给药和随机化日期之间的间隔：至少4周，但不超过2个月；

i7。确认完全缓解或没有疾病的证据（用于转移性疾病）；

只要不符合以下标准，就可以包括肺微结节的患者：

• 至少一个10毫米或更多的肺结节
• 和/或至少两个结节在6-9毫米之间受到限制
• 和/或至少5个结节良好的5 mm或更少的其他情况将被视为可疑病变，除非在术前化学疗法后残留的肺部病变肺部进行转移性疾病。如果在初始分期未检测到其他转移性定位，则该患者将被视为局部疾病，并有资格进行随机化。

i8。预期寿命超过12个月；

i9。 Karnofsky绩效状况≥70（年龄在18岁）或东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态<2（成人患者）（参见附录2）；

i10。患者必须具有足够的骨髓，肾脏和肝功能，这在研究治疗开始的7天内证明了：

• 绝对中性粒细胞计数≥1.5giga/l
• 血小板≥100giga/l
• 血红蛋白≥9g/dl
• 血清肌酐≤1.5x正常的上限（ULN）
• 肾小球滤过率（GFR）≥30mL/min/min/1.73m2，根据肾脏疾病（MDRD）缩写配方的改良饮食
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x ULN（肝受累的患者≤5.0×ULN）
• 胆红素≤1.5x ULN
• 碱性磷酸酶≤2.5x ULN（肝脏受累的患者≤5x ULN）。如果碱性磷酸酶> 2.5 ULN，则必须进行肝同盟酶5-核苷酸酶或GGT测试。肝同盟酶5-核苷酸酶必须在正常范围内和/或γ-谷氨基转移酶（GGT）<1.5 x ULN。
• 脂肪酶≤1.5x ULN
• 尿液中的尿液尿液不得在尿液中显示≥1“+”蛋白，否则患者将需要重复进行尿液分析。如果重复的尿液分析显示1“+”蛋白或更多，则需要24小时的尿液收集，并且必须显示总蛋白质排泄<1000 mg/24小时；

I11。国际标准化比率（INR）/部分血栓形成时间（PTT）≤1.5x ULN；如果没有先前存在凝结参数异常的证据，则可以允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加。基于当地护理标准定义的测量，将对至少每周评估进行密切监视，直到INR/PTT稳定为止；

I12。育儿潜力和男性患者的妇女必须同意在研究期间使用足够的避孕（附录4），并且在治疗完成后长达8周；

I13。生育潜力的妇女必须在研究治疗之前的48小时内，在7天的随机分组前的48小时内，必须在7天内进行血清β-Human绒毛膜促性腺激素（HCG）妊娠试验；

I14。患者及其父母在适用的情况下必须签署和日期，并提供知情同意文件，表明他们在入学前已将审判的所有相关方面获悉；

I15。患者必须愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序；

I16。医疗保险覆盖的患者。

排除标准 ：

E1。先前用任何VEGFR抑制剂治疗（因此，任何事先暴露于Sunitinib，Sorafenib，Pazopanib，Bevacizumab或其他VEGFR抑制剂）；

E2。所有软组织肉瘤（包括但不限于软组织骨肉瘤和ewing软组织肉瘤）和Ewing肉瘤，Chondrosarcoma和Chordoma；

E3。除研究疾病以外的其他恶性肿瘤（在随机分组前3年之内，皮肤或癌的基底细胞或鳞状细胞癌除外）；

E4。心血管功能障碍：

• 左心室射血分数（LVEF）<50％，
• 充血性心力衰竭≥纽约心脏协会（NYHA）2级，
• 首次研究药物管理前6个月的心肌梗塞，
• 需要治疗的心律不齐（允许β受体阻滞剂或地高辛），
• 不稳定（休息时的心绞痛症状）或新发性心绞痛（在首次研究药物管理之前的最后3个月内开始）；

E5。不受控制的高血压（收缩压> 150 mm Hg或舒张压> 90 mm Hg，尽管有最佳治疗）；

E6。动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性攻击），深静脉血栓形成或肺栓塞，或者在第一次研究药物管理之前的最后6个月内；

E7。在第一次研究药物管理前的28天内，主要的手术程序，开放活检或重大创伤性损伤；

E8。持续的感染>根据NCI-CTCAE V5的2年级；

E9。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史；

E10。主动丙型肝炎或C或慢性丙型肝炎或C需要抗病毒治疗；

E11。根据NCI-CTCAE V5级> 1的脱水；

E12。吞咽口服药物和/或任何胃肠道（GI）疾病的困难可能会显着改变降铁替尼的吸收（例如，溃疡性疾病，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，diarrhea，腹泻，腹泻，不良综合症，或小弓形综合症，或小弓形综合症，或者小弓弓形综合症。 ）；

E13。需要药物治疗的癫痫发作障碍患者；

E14。同时参加了另一项临床试验，其中进行了研究疗法；

E15。对活性物质或任何赋形剂的已知超敏反应；

E16。孕妇，可能会怀孕或母乳喂养的妇女；

E17。具有任何心理，家族，社会学或地理状况的患者可能会阻碍研究方案和后续时间表的遵守情况；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况；

E18。有不遵守医疗方案或不遵守该方案的患者；

E19。在知情同意时，肺部疾病具有持续的体征和症状；

E20。非愈合的伤口，非愈合溃疡或非愈合的骨折；

E21。有证据或病史的患者出血，无论严重程度如何；

E22。在首次研究药物管理前4周内，任何出血或出血事件≥NCI-CTCAE V5级3级；

E23。临床意义无关的全身性疾病（例如，严重感染或明显的心脏，肺，肝或其他器官功能障碍）会损害患者耐受研究治疗的能力或可能干扰研究程序或结果；

E24。使用禁止的伴随和/或并发药物的患者（请参阅“禁止的伴随/并发治疗”部分）；

E25。在辅导或策展下的患者。