• 与治疗相关的不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：从知情同意期到治疗期（12个月）或最后一次剂量研究治疗后最多12个月。这是给出的
  根据NCI CTCAE（版本5.0）分级的3级或更高毒性的发病率
• 总体生存[时间范围：从知情同意书到任何原因的死亡日期，最多可以评估60个月]
  从随机分组到任何原因死亡的时间。
• 局部进展的发生率[时间范围：从知情同意期到治疗期（12个月）或最后一次剂量研究治疗后最多12个月。这是给出的
  定义为第一个进展部位在现场的患者数量。
• 远进进展的发生率[时间范围：从知情同意期到治疗期（12个月）或最后一次剂量治疗后最多12个月。这是给出的
  定义为第一个进展部位遥远的患者数量。

A）研究标题：Durvalumab（MEDI4736）作为化学放疗后的维持治疗

b）协议编号：ESR-17-12757

c）临床阶段：2

D）研究持续时间：36个月

E）研究产品和参考疗法：Durvalumab（MEDI4736）

f）研究假设：在局部晚期食管鳞状细胞癌进行化学放疗后，杜瓦卢马布在延迟进展方面有效吗？

g）目标：

G1）主要目标：

以6个月的无进展生存率来评估Durvalumab治疗的疗效。

G2）次要目标：

评估3级或更高毒性的发生率；为了进一步评估Durvalumab在总体生存，局部进展的发生率和远处进展的发生率方面的疗效。>>

G3）探索目标：

研究肿瘤微环境中免疫生物标志物（免疫组织化学）与杜瓦卢马布有疗效结局之间的关系

h）研究设计：单臂II期试验

i）中心数：1

j）患者人数：22

k）研究人群：

局部晚期无法切除或无法手术的食管鳞状细胞癌患者在完成明确的化学放疗后患有持续性疾病，没有进行性疾病。

l）纳入标准：

• 体重> 30kg，体重指数≥16kg / m2;
• 纳法或仅摄入液体的患者在纳入研究之前也应获得肠内营养支持；
• 在组织学和/或细胞学上确认的食管或食管胃结（Siewert I或II）的患者，无论PD-1/PD-L1或任何其他生物标志物表达如何；
• 在完成至少50 Gy和铂基化学疗法的化学放疗后6-8周患有持续性疾病的患者，没有临床完全反应或进行性疾病；
• CT在4周内扫描显示持续性疾病；
• 完成化学放疗后必须纳入<12周，以确保在化学放疗完成后16周内开始杜瓦卢马布。
• 不适合挽救食管切除术的患者；
• 所有肿瘤体积都应用CRT处理（包括在辐射场中）； ECOG 0-1;
• 年龄18岁以上；
• 超过3个月的预期寿命；
• 实验室值必须符合以下标准：绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1.5（>每mm3> 1500）；血小板计数≥100x109/l。血红蛋白> 9.0 g/dL。肌酐<1.5倍机构ULN或CRCL> 40 ml/min。 AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5X正常的机构上限。血清胆红素≤1.5倍的机构ULN（这不适用于确认的吉尔伯特综合征的患者 - 持续或复发性高胆红素血症，在没有血液溶解或肝病病理学的情况下，主要不偶联，仅在与医生咨询的情况下仅允许其））
• 除脱发，疲劳或周围神经病外，所有毒性都归因于先前的化学放射疗法，必须解决为2级或更低。

m）排除标准：

• 存在任何转移性疾病部位，包括尚未包括在辐射场中的淋巴结；
• 目前正在接受研究药物的28天内（允许10毫克/天的泼尼松或同等的皮质类固醇），目前正在接受或已在第28天内使用免疫抑制药物）；
• 接受了食管癌的任何免疫疗法；
• 已经知道活跃的乙型肝炎，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV1/2抗体）；
• 除了：
• 皮肤疾病（白癜风，牛皮癣，脱发）
• 糖尿病1型，替代激素
• 甲状腺功能减退症，替代激素
• 在研究入学前30天内，接收现场衰减的疫苗接种。
• 化学糖节期间患有呼吸困难，缺氧或肺炎的3级或更高的肺毒性；
• 尚未用内蛋白治疗的气管食管瘘的存在>>

n）研究产品，剂量和给药方式：

Durvalumab（MEDI4736）单一疗法治疗组的患者将通过IV输注Q4W << durvalumab（MEDI4736）1500 mg Durvalumab（Medi4736），最多可达12个月（最多13剂/周期），除非有第48周的最后一次给药满足了不可接受的毒性，疾病的进展，撤回同意或其他停药标准。如果患者的体重下降至30千克或以下，持续1周或更长时间（≥7天），杜瓦卢马布将永久停止。

o）研究评估和评估标准：

O.1）安全评估：

安全评估将根据国家癌症研究所共同术语标准（版本5.0）进行。

至少每4周一次，在每次访问期间，将评估有关治疗毒性的数据。

实验室分析也将至少每4周进行一次评估毒性。

O.2）功效评估：

患者将在开始时在研究部位进行横断面成像进行肿瘤评估，然后进行8±1W，直到首次剂量后12个月完成。在完成12个月（13个周期）治疗后具有疾病控制的患者将继续进行目标肿瘤评估Q12W±1W，持续12个月或直到疾病进展（以先到者为准）；除了确认的PD以外的其他原因（例如毒性）以外的其他原因，将继续进行客观肿瘤评估Q8W±1W，直到首次剂量后12个月完成。然后，他们将在12个月（初次剂量后24个月）或直到疾病进展之前进行Q12W±1W的客观评估；可测量的靶标和非目标病变将根据实体瘤版本1.1的响应评估标准进行评估（Recist v1.1）。

p）统计方法和数据分析：

考虑到所有接受至少一剂Durvalumab的患者，将进行安全分析；功效分析将使用意向治疗方法进行；将使用0.05（1侧）和功率（1-β误差）的α误差为90％；主要终点将是6个月的无进展生存率；次要终点将是总体存活，局部进展的发生率和远距离进展的发生率；当局部病变（原发性肿瘤或淋巴结）是第一个进展部位，或者如果吞咽困难恶化，内窥镜上镜检查显示出明确的局部进展时，定义了局部进展。当远场病变（淋巴结，内脏，骨）是第一个进展部位时，定义了远处进展。我们估计招募12个月，每月2例患者；总体生存将使用Kaplan-Meier方法估算。

问）样本量确定：

单臂II期试验；估计P0（无效的6个月PFS）为10％；估计P1（替代假设6个月PFS）为35％；估计辍学率为10％，我们的样本量将为22名患者。

纳入标准：

1. 体重> 30kg，体重指数≥16kg / m2;
2. 在纳入研究之前，患者植发或能够仅摄入液体也应接受肠内营养SUP-PORT；
3. 患者必须有组织学确认的食管或食管胃结（Siewert I或II）鳞状细胞癌，无论PD-1/PD-L1或其他生物标志物表达如何；
4. 基于上内窥镜检查和/或CT扫描，患者必须在完成至少50 Gy和铂基化学疗法的化学放疗后6-8周患有持续性疾病；
5. 在化学放疗完成后的6-8周内，患者必须意识到CT扫描，从而揭示了持续性疾病。
6. 完成化学放疗后必须纳入<12周的患者；
7. 多学科地方委员会称，患者必须不适合挽救食管切除术。
8. 所有肿瘤体积都应用CRT处理（包括在辐射场中）；
9. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）>> <<世界卫生组织（WHO）0或1的绩效状态；
10. 在入学时，男性或女性年龄在18岁或以上；
11. 预期寿命> 12周；

12. 适当的正常器官和骨髓功能如下所定义：

    • 血红蛋白≥9.0g/dl
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5 x（每mm3> 1500）
    • 血小板计数≥100x 109/l
    • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。 <<这将不适用于确认的吉尔伯特综合症患者（在没有溶血或肝病病理学的情况下持续或复发性高胆红素血症，主要是不偶联的），他们只能在与医生协商的情况下允许。
    • 除非存在肝转移，否
    • 由Cockcroft-Gault配方（Cockcroft and Gault 1976）或24小时的尿液收集，用于确定CRCL，ML/MIN =（140-年龄）×（体重，kg）×（如果女性） /（72×cr）
13. 除脱发，疲劳或周围神经病外，所有毒性都归因于先前的化学放射疗法，必须解决为2级或更低。

排除标准：

1. 带有转移包括淋巴结在内的患者未包括在辐射场中；
2. 在第一次剂量的研究药物之前的28天内（允许使用10毫克/天的泼尼松或同等的皮质类固醇），目前正在接受或曾在接受免疫抑制药物的患者使用免疫抑制药物）；
3. 接受了食管癌的任何免疫疗法；
4. 活性丙型肝炎，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV1/2抗体）的患者；

5. 除了：

   • 皮肤疾病（白癜风，牛皮癣，脱发）
   • 糖尿病1型，替代激素
   • 甲状腺功能减退症，替代激素
6. 在首次剂量的IP之前30天内，接收活疫苗。
7. 化学糖节期间患有呼吸困难，缺氧或肺炎的3级或更高的肺毒性；
8. 除非接受内窥镜假体治疗，否则食道和气管之间存在瘘管。