• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：最多3年]
  将由国家癌症研究所不良事件（CTCAE）5.0版的共同术语标准定义，并将针对每个剂量水平和整个队列进行描述性汇总。所有AE（总体和剂量级）的数量和严重性将在该患者人群中列出和总结。 3级AES也将以类似的方式进行描述和总结。
• 进展的时间[时间范围：从研究注册到同侧乳房，胸壁，腋窝，上或内部乳腺淋巴结（如果之前或与全身性复发同步）的肿瘤复发，评估长达3年]
  局部区域控制将按每个剂量水平进行分配，并使用Kaplan-Meier方法进行描述性分析。
• 无病生存期（DFS）[时间范围：从研究登记到肿瘤复发或患者死亡，以先到3年为准的人]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 遥远的DFS [时间范围：从研究注册到遥远的疾病复发或患者死亡，以先到3年为准的人]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 总体生存[时间范围：从研究注册到由于任何原因而导致死亡，评估长达3年]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 变化与患者相关的结果（PRO）[时间范围：基线长达3年]
  患者报告的身体健康状况，疲劳，皮肤毒性（按照亲CTCAE衡量）和整体生活质量（按乳腺Q衡量）将汇总。将评估Pro-CTCAE数据的数据质量，以表征患者在研究和随时间变化的基线症状状态，以探索有症状的AES的发展和随时间变化的变化，并在其他相关临床上探索患者得分信息，包括临床医生分级AES。每种治疗水平分别使用图形方法分析乳房Q分数的变化。
• 脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应和修复基因的种系改变[时间范围：最多3年]
  将包括同源重组（HR）的效应子和调节剂，并与HR缺乏症与无疾病的生存相关。描述性统计（即平均值，中值，标准偏差和范围）以及图形方法（即，箱图，抖动图）将使用不同的剂量水平进行总结和比较复发。将使用卡方检验或独立性或Fisher的精确测试比较HR缺陷与HR的患者之间的复发数量。将使用Kaplan-Meier方法分析HR缺乏和HR的患者的DFS。
• DNA损伤反应和修复基因的体细胞改变[时间范围：最多3年]
  将包括HR的效应子和调节剂，并与DFS与人力资源缺乏症相关。描述性统计（即平均值，中值，标准偏差和范围）以及图形方法（即，箱图，抖动图）将使用不同的剂量水平进行总结和比较复发。将使用卡方检验或独立性或Fisher的精确测试比较HR缺乏与HR的患者之间的复发数量。将使用Kaplan-Meier方法分析HR缺乏和HR的患者的DFS。

• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：最多3年]
  将由国家癌症研究所不良事件（CTCAE）5.0版的共同术语标准定义，并将针对每个剂量水平和整个队列进行描述性汇总。所有AE（总体和剂量级）的数量和严重性将在该患者人群中列出和总结。 3级AES也将以类似的方式进行描述和总结。
• 进展的时间[时间范围：从研究注册到同侧乳房，胸壁，腋窝，上或内部乳腺淋巴结（如果之前或与全身性复发同步）的肿瘤复发，评估长达3年]
  局部区域控制将按每个剂量水平进行分配，并使用Kaplan-Meier方法进行描述性分析。
• 无病生存期（DFS）[时间范围：从研究登记到肿瘤复发或患者死亡，以先到3年为准的人]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 遥远的DFS [时间范围：从研究注册到遥远的疾病复发或患者死亡，以先到3年为准的人]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 总体生存[时间范围：从研究注册到由于任何原因而导致死亡，评估长达3年]
  将按每个剂量水平分配，并使用Kaplan-Meier方法对描述性进行分析。
• 变化与患者相关的结果（PRO）[时间范围：基线长达3年]
  患者报告的身体健康状况，疲劳，皮肤毒性（按照亲CTCAE衡量）和整体生活质量（按乳腺Q衡量）将汇总。将评估Pro-CTCAE数据的数据质量，以表征患者在研究和随时间变化的基线症状状态，以探索有症状的AES的发展和随时间变化的变化，并在其他相关临床上探索患者得分信息，包括临床医生分级AES。每种治疗水平分别使用图形方法分析乳房Q分数的变化。
• 脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应和修复基因的种系改变[时间范围：最多3年]
  将包括同源重组（HR）的效应子和调节剂，并与HR缺乏症与无疾病的生存相关。描述性统计（即平均值，中值，标准偏差和范围）以及图形方法（即，箱图，抖动图）将使用不同的剂量水平进行总结和比较复发。将使用卡方检验或独立性或Fisher的精确测试比较HR缺乏与HR的患者之间的复发数量。将使用Kaplan-Meier方法分析HR缺乏和HR的患者的DFS。
• DNA损伤反应和修复基因的体细胞改变[时间范围：最多3年]
  将包括HR的效应子和调节剂，并与DFS与人力资源缺乏症相关。描述性统计（即平均值，中值，标准偏差和范围）以及图形方法（即，箱图，抖动图）将使用不同的剂量水平进行总结和比较复发。将使用卡方检验或独立性或Fisher的精确测试比较HR缺乏与HR的患者之间的复发数量。将使用Kaplan-Meier方法分析HR缺乏和HR的患者的DFS。

主要目标：

I.为了确定建议的2阶段2剂量的每周两次Berzosertib，并同时与常规分级放射治疗（RT）同时给予乳房/胸壁和区域节点。

次要目标：

I.描述使用提供者评估同时对ATR抑制剂与RT同时给予乳腺癌的毒性性质。

ii。评估长期局部区域控制，无疾病的生存，远处的无病生存以及使用这种方法治疗的患者的总体存活率。

iii。探索使用患者报告的结果（PROS）同时与RT同时管理Berzosertib的症状不良事件和耐受性。

iv。评估脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应和修复基因的生殖线和体细胞改变，包括同源重组（HR）的效应子和调节剂，在化学疗法活检样本和化学后外科手术样本中使用整个外科体切除（WES）（WES） ，并将人力资源缺乏与无疾病的生存相关。

V.在基线，中期治疗，治疗和随访中确定循环无细胞DNA（CFDNA）的体细胞改变，并将CFDNA与无疾病的生存相关联。

探索性目标：

I.比较基线和治疗后皮肤微生物组，并与严重的提供者和患者报告的毒性建立探索性相关性。

ii。评估种系DNA修复的改变，并与严重的提供者和患者报告的毒性相关。

iii。探索与急性和晚期毒性提供者相关的剂量 - 体积参数，并在Berzosertib给药后与RT同时进行的患者报告的毒性。

iv。确定基线，中期治疗，治疗和随访时循环肿瘤细胞（CTC）阳性，并将CTC阳性和CFDNA与无疾病生存的组合相关联。

V.评估外周血免疫细胞种群通过飞行时间（Cytof）通过细胞仪确定的外周血免疫细胞种群的治疗前和治疗后差异丰度。

vi。评估治疗前和治疗后外周血液免疫表型（通过Cytof评估）与无疾病生存，无病生存和整体生存的关联。

大纲：这是Berzosertib的一项剂量提升研究。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每周两次（BIW）在60分钟内静脉内接受Berzosertib（IV）。患者还每周5天接受RT 5-6周，具体取决于手术的类型。

完成研究治疗后，每周随访4周，12个月，然后每年最多3年。

• 双侧乳腺癌
• HER2阴性乳房腺癌
• 局部乳腺癌
• 复发性乳腺癌
• 三阴性乳腺癌

• 药物：Berzosertib
  给定iv
  其他名称：

  • 2-吡唑胺，3-（3-（4 - （（（甲基氨基）甲基）苯基）-5-异恶唑基）-5-（4-（（（1-甲基乙基）磺酰基）苯基） -
  • M 6620
  • M6620
  • VX 970
  • VX-970
  • VX970
• 其他：生活质量评估
  辅助研究
  其他名称：生活质量评估
• 其他：问卷管理
  辅助研究
• 辐射：辐射疗法
  进行RT
  其他名称：

  • 癌症放射疗法
  • energy_type
  • 照射
  • 辐照
  • 辐照
  • 辐射
  • 辐射疗法，NOS
  • 放射治疗
  • 放疗
  • RT
  • 治疗，辐射

纳入标准：

• 患有非转移性，组织学确认的原发性雌激素受体（ER）= <10％，孕酮受体（PR）= <10％的患者和HER2阴性乳腺癌（三分阴性乳腺癌[TNBC]）使用基线活检或Symmans等人，2007年定义的，神经辅助化学疗法（NAC）残留手术标本和RCB2或RCB3，并接受了新辅助性邻苯二酚和/或基于紫杉烷的化学疗法或患者的新辅助性邻苯二甲酸苯甲酸苯甲酸酯或患者的组织学确认，组织学确认的初级ER> 10％和/或Pr> 10％，HER2阴性乳腺癌患有RCB3，并接受新辅助蒽环类和/或基于紫杉烷的化学疗法或患者的局部反复发生的TNBC或ER> 10％和/或PR> 10％乳腺癌。注意：任何临床实验室改进法案（CLIA）认证实验室的结果都是为了确定研究资格而接受的。

  • 注意：对于原发性乳腺癌患者，只要患者术前接受蒽环类药物或紫杉烷，就不需要最少的新辅助周期。局部反复发生的乳腺癌的患者不需要接受术前化疗

• 患者进行了全部乳房切除术或腋窝分期进行的局部切除术，并且切除的局部切除术或乳房切除术标本的边缘不含入侵性肿瘤和原位导管癌（DCIS）或患者对区域性乳腺癌的腋窝手术进行了治疗。允许未分析的腋窝III，内部乳腺内部和上性淋巴结疾病。

  • 注意：对于接受乳房切除术的患者，允许立即重建
• 患者必须在90天内的90天内完成最终的乳房手术，包括在90天内重新分辨出侵入性癌和DCIS的边缘，但不少于21天，除非患者接受了术后化疗，否则患者必须在90天内完成辅助化学疗法但不少于注册前28天
• 患者必须从手术中恢复过切口，并在注册前完全愈合，没有感染的迹象
• 患者必须进行乳房/胸壁和区域淋巴结照射，包括内部乳腺节点治疗。对于双侧乳腺癌的患者，必须指示RT并仅在一侧给药
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态= <2
• 愿意提供组织和血液样本进行相关研究
• 白细胞> =正常的机构下限（LLN）
• 绝对中性粒细胞计数> =机构LLN
• 血小板> =机构LLN
• 总胆红素= <<1.5 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙氨酸酶[SGPT]）= <3 x制度ULN
• 肌酐= <1.1 mg/dl或
• 肾小球滤过率（GFR）> = 45 mL/min/1.73 m^2，肌酐水平高于1.1 mg/dl的患者
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗患者，可在6个月内进行无法检测到的病毒载量。
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 尿液或血清妊娠阴性测试对生育潜力的个体。注意：Berzosertib对发展中胎儿的影响尚不清楚。由于这个原因，由于已知在此试验中使用的DNA破坏修复抑制剂以及使用的辐射是致死性的，因此具有育儿潜力的女性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒酒；戒酒；戒酒）在研究参与期间，以及贝尔佐勒比（Berzosertib）政府完成后的6个月内研究。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或参加该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及Berzosertib执行完成后6个月使用足够的避孕
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• 在进行研究之前4周内接受化学疗法的患者
• 在同侧胸壁或同侧乳房或胸部之前。对侧乳房或胸壁有先验RT的人符合条件
• 由于先前抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发和1-2级紫杉烷引起的神经病外
• 接受任何其他研究剂或伴随抗抑制剂治疗的患者，除了内分泌疗法和双膦酸盐外，即使在方案治疗期间，也不得允许无限制。允许术后化学疗法，但必须停止在注册前28天
• 归因于与Berzosertib相似化学或生物学成分化合物的过敏反应史
• Berzosertib主要由CYP3A4代谢；因此，与CYP3A4的强抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉索霉素，克拉索霉素，利托纳维尔，indinavir，indinavir，nelfinavir和saquinavir和saquinavir）或诱导者的伴随抑制剂的施加剂量（例如。在研究过程中需要任何具有强抑制剂或诱导剂的药物或诱导剂的药物或物质是不合格的。由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间发性疾病的患者。这包括但不限于持续不受控制的严重感染，需要在注册时需要静脉注射抗生素，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，有症状/不受控制的心律失常或精神病患者或精神病/社交情况/社交情况，以限制对研究要求的依从性。
• 活跃的全身性狼疮，硬皮病或皮肌炎，CPK水平高于正常水平
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Berzosertib作为DNA损伤修复抑制剂可能具有致病性或流型剂的潜力。因为在母亲接受Berzosertib治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Berzosertib治疗
• 这项研究排除了患有遗传综合症的已知遗传综合症患者，例如李氏综合征和毛细血管疾病综合症等放射敏感性。乳腺癌突变易感基因（例如BRCA1，BRCA2，PALB2，CHEK2和ATM）的患者符合条件
• 具有先验或并发性恶性肿瘤的患者，不包括非黑色素瘤皮肤癌和非侵入性癌症的患者，其自然病史或治疗没有可能干扰研究方案的安全性或有效性评估