• 索拉非尼暴露（AUC）。 [时间范围：通过学习完成，平均3个月]
  血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积。暴露于索拉非尼的暴露室内和患者间变异性。种群PK分析将使用非线性混合效应模型（NONMEM）进行。索拉非尼暴露的预测因素，即胆红素，CYP3A4活性。
• 索拉非尼峰血浆浓度[时间范围：通过研究完成，平均3个月]
  索拉非尼的峰血浆浓度（CMAX）。
• 索拉非尼N氧化物暴露（AUC）[时间范围：通过研究完成，平均3个月]
  索拉非代谢产物（N-氧化物索拉非尼）的血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积。暴露于N-氧化索拉非尼的接触室内和患者间变异性。种群PK分析将使用非线性混合效应模型（NONMEM）进行。 N-氧化索拉非尼暴露的预测因素，即胆红素，CYP3A4活性。
• 索拉非尼N氧化物峰血浆浓度。 [时间范围：通过学习完成，平均3个月]
  主要索拉非尼代谢产物（N-氧化索拉非尼）的峰血浆浓度（CMAX）。

• 根据CTCAE v4.0的不良事件[时间范围：通过研究完成，平均3个月。这是给出的
  不良事件定义为在研究​​期间受试者发生的任何不良经历，无论是否与索拉非尼或药物鸡尾酒有关。为了检测到延迟的毒性，将记录由受试者自发报道的所有不良事件或研究人员或其工作人员观察到的所有不良事件。毒性将根据NCI CTCAE 4.0评分，将使用非线性混合效应模型（NONMEM）进行总体PK分析。在非MEM中无法计算功率计算。然而，根据经验法则，有40名患者允许患者识别Ca。 3 PK参数与患者特征之间的临床显着相关性。为了确保有40名可评估患者，我们旨在招募45名患者。
• 无进展生存期[时间范围：启动或死亡（0-24个月）]
  无进展生存期（PFS）定义为从开始索拉非尼的日期到进行性疾病的第一个日期（有症状或客观）或死亡的时间，任何原因是先发生的。
• 总生存期[时间范围：脱下最后一次随访或死亡（0-24个月）]
  总体生存被定义为从开始索拉非尼到死亡或最后随访的时间。
• CYP活动[时间范围：4周]
  为了在开始索拉非尼治疗之前评估CYP3A4活性，将施用单一的口服剂量为0.03 mg/kg咪达唑仑。 15例患者的物质：在索拉非尼治疗4周后，与这些鸡尾酒探针药物相比，在索拉非尼治疗4周后，对5种CYP探测药物的暴露差异差异。

索拉非尼在晚期肝细胞癌（HCC）中已证明有效性。大多数HCC患者由于潜在的肝肝硬化而受损。肝肝硬化的严重程度可能对索拉非尼代谢有影响。迄今为止，尚未发表任何显示索拉非尼在中度肝硬化（Child-Pugh（CP）-B）患者中表现出明确的活性和耐受性的数据。

为了具体解决这个问题，本研究旨在探索索拉非尼的人群药代动力学，并探索索拉非尼暴露与其在不可切除的HCC患者中的疗效和毒性之间的关系。

学习规划：

这是一项前瞻性，开放标签，全国性的，多中心观察性研究，用于研究索拉非尼及其代谢物在HCC和CP-B肝脏肝硬化患者中的耐受性，药代动力学和临床活性

研究人群：

45例BCLC C级HCC和CP-B肝硬化患者

治疗：

所有患者将每天两次接受200毫克的起始剂量接受索拉非尼。在没有毒性的情况下，剂量将逐渐升级到400 mg。

在开始治疗之前，患者接受单一口服咪达唑仑对CYP3A4活性的剂量。将在几个时间点采集血液样本，以测量索拉非尼和咪达唑仑浓度。

在15名患者的亚组中（在阿姆斯特丹学术中心）中，该测试将被亚临床剂量的咖啡因，咪达唑仑，奥美拉唑，华法林和美托洛尔的口服鸡尾酒所取代，并将在4周后重复进行治疗后重复索拉非尼在细胞色素P450（CYP）1A2、3A4、2C19、2C9和2D6活动上的活性。

主要研究参数/终点：

基本的

1. 暴露于暴露于索拉非尼及其代谢物的患者间和患者间变异性
2. 鉴定索拉非尼暴露的预测因素，即胆红素，CYP3A4活性次级
3. 索拉非尼暴露与不利事件与不进展生存之间的相关性
4. 在索拉非尼治疗4周后，与这些鸡尾酒探针药物进行口服鸡尾酒后，与这些鸡尾酒探针药物进行口服鸡尾酒后，接触5种CYP探针药物的暴露差异（15例患者的or sybe）。

与参与，利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：

入学的患者将在医院接受3次访问索拉非尼和咪达唑仑或药物鸡尾酒的药代动力学（PK）的三小时访问（用于CYP表型）。所有PK血液样本将通过静脉导管绘制。吸收的总血液将为CA 70毫升。这些程序的风险很低。

由于耐受性降低，患有晚期HCC和（轻度）CP-B肝肝硬化患者通常被认为是索拉非尼治疗的良好候选者。这项研究的目的是寻找索拉非尼的治疗优化策略，在该高级HCC患者的该亚组中。

• BCLC阶段C HCC
• CP-B肝肝硬化

• 药物：索拉非尼
  患者将每天两次接受200毫克的起始剂量接受索拉非尼。在没有毒性的情况下，剂量将逐渐升级到400 mg。
• 其他：咪达唑仑清除测试
  在开始治疗之前，患者接受单一口服咪达唑仑对CYP3A4活性的剂量。将在几个时间点采集血液样本，以测量索拉非尼和咪达唑仑浓度。
• 其他：CYP鸡尾酒清除测试
  在15名患者的亚组中（在阿姆斯特丹学术中心）中，该测试将被亚临床剂量的咖啡因，咪达唑仑，奥美拉唑，华法林和美托洛尔的口服鸡尾酒所取代，并将在4周后重复进行治疗后重复索拉非尼在细胞色素P450（CYP）1A2、3A4、2C19、2C9和2D6活动上的活性。

• 实验：索拉非尼与咪达唑仑清除测试

  在开始治疗之前，患者接受单一口服咪达唑仑对CYP3A4活性的剂量。将在几个时间点采集血液样本，以测量索拉非尼和咪达唑仑浓度。

  患者将每天两次接受200毫克的起始剂量接受索拉非尼。在没有毒性的情况下，剂量将每周升级高达400 mg BID（最大剂量）。

  干预措施：

  • 药物：索拉非尼
  • 其他：咪达唑仑清除测试
• 实验：索拉非尼与CYP鸡尾酒测试

  在这15名患者的该亚组（在阿姆斯特丹学术中心）中，咪达唑仑测试将被亚临床剂量的咖啡因，咪达唑仑，奥美拉唑，华法林和美托洛尔的口服鸡尾酒所取代，并在4周的治疗后重复进行评估。索拉非尼对细胞色素P450（CYP）1A2、3A4、2C19、2C9和2D6活动的影响。

  患者将每天两次接受200毫克的起始剂量接受索拉非尼。在没有毒性的情况下，剂量将每周升级高达400 mg BID（最大剂量）。

  干预措施：

  • 药物：索拉非尼
  • 其他：CYP鸡尾酒清除测试

纳入标准：

• 男性或女性，18岁或以上

• HCC的诊断：根据以下标准诊断：

  1. 1放射学技术：局灶性病变> 1 cm，在4相CT中具有动脉高血管形成或动态对比度增强了MRI或
  2. 2偶然的动态放射学技术（CT或MRI），如果一种成像技术是无确定性的，病变> 1 cm或
  3. 活检证明的HCC
• 患有晚期HCC -BCLC阶段C的患者C
• 癌症相关症状（症状性肿瘤，ECOG性能状况1-2），大血管入侵（分段或门户入侵）或肝外扩散（淋巴结受累或远处转移）
• 不符合TACE（; IE弥漫性肿瘤，大于5 cm的肿瘤）
• 不符合治疗切除或RFA的资格
• CP-B肝肝硬化患者（CP-B得分7或8）
• 能够给予书面知情同意书
• 器官移植史（包括先前的肝移植）
• HIV，先天性免疫缺陷，任何免疫抑制性自身免疫性疾病（类风湿关节炎）

排除标准：

如果适用以下任何标准，则不会参加研究的受试者：

• CP-B9肝肝硬化
• CP-C肝肝硬化
• 精神状况使主题无法理解试验的性质，范围和后果
• HCC或其他恶性肿瘤的同时抗肿瘤治疗
• 不符合索拉非尼治疗
• 胆红素> 51 micromol/l
• 如果女性，怀孕或母乳喂养（育儿潜力的女性必须使用足够的避孕，并且必须在纳入这项研究之前的7天内进行负妊娠试验）
• 如果男性，不使用足够的节育措施
• 以下一个或多个：-WBC <2,500个单元/mm3，-anc <1,500个单元/mm3， - 血小板<50,000/mm3，
• ECOG性能状态> 2
• 已知GFR <30 mL/min/1.73m2的患者
• 严重的心血管疾病；例如，纳入后6个月内的心肌梗塞，慢性心力衰竭（纽约心脏协会III或IV类），不稳定的冠状动脉疾病
• 不受控制的高血压即收缩压> 150 mm Hg和/或舒张压> 90 mm Hg，尽管医疗管理最佳（两类降压药）
• 在纳入这项研究之前的30天内，出血 /出血事件的病史
• 在过去的3个月内先前的静脉曲张出血

鸡尾酒测试的其他排除标准

• 葡萄柚或葡萄柚汁和/或kumquats，pummelos，异国柑橘类水果（即，恒星水果，苦瓜）或葡萄柚杂种从鸡尾酒首次剂量之前的7天开始。
• 使用诱导或抑制CYP3A4/5，CYP2C9，CYP2D6，CYP1A2和CYP2C19的草药或药物的使用
• 使用奥美拉唑，华法林，美托洛尔，咖啡因或咪达唑仑（=探针鸡尾酒的药物）
• 并发抗凝治疗