• 最大耐受持续时间（MTD）[时间范围：56天]
  标准3+3设计，以确定与2个pembrolizumab循环结合的口服Defactinib的最大耐受持续时间（MTD）
• 生物标志物活性响应Defactinib的MTD与Pembrolizumab结合[时间范围：56天]
  可以使用符号测试或Wilcox在签名秩检验中分析治疗后的变化，以评估治疗后生物标志物分布是否发生了变化。

• 剂量限制毒品的参与者数量[时间范围：56天]
  NCI-CTCAE版本5.0
• 响应率[时间范围：56天]
  修饰的间皮瘤的恢复标准

这项研究正在研究pembrolizumab和defactinib的新药物组合，然后进行手术切除，可能治疗可切除的恶性胸膜间皮瘤（MPM）。

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Pembrolizumab
• Defactinib

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。

这项研究涉及的研究药物的名称是：

• Pembrolizumab
• Defactinib

研究人员正在寻找最高剂量的研究药物，可以在患有恶性胸膜间皮瘤（MPM）的参与者中安全地服用，而没有严重或无法控制的副作用，并非所有参加这项研究的人都会接受相同的研究。药品。给定的剂量将取决于已入学的参与者数量以及剂量的耐受程度。

研究药物的剂量，pembrolizumab，无论参与者何时入学，都不会改变。

参与者入学的顺序将确定分配给的队列：

• 磨合队列：pembrolizumab仅进行手术
• 队列1：pembrolizumab和defactinib，然后进行手术
• 队列2：pembrolizumab和defactinib，然后进行手术
• 膨胀队列：pembrolizumab和Defactinib的最大剂量，如先前的队列确定（队列1和2）
• 美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准Defactinib作为任何疾病的治疗方法。
• 美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准这种特定疾病的pembrolizumab，但已被批准用于其他用途。

• 药物：Pembrolizumab
  iv，预定剂量，每个周期两次
  其他名称：KeyTruda®
• 药物：Defactinib
  Defactinib口服，每天两次，每个预定的剂量和预定持续时间由队列定义
  其他名称：PF-04554878

• 实验：在队列中运行：仅Pembrolizumab

  用pembrolizumab作为单一药物治疗56天

  -2剂量在治疗周期中，静脉注射，以预定的方案剂量

  干预：药物：彭布罗珠单抗
• 实验：队列1：Pembrolizumab + Defactinib 12天

  与pembrolizumab结合使用Defactinib治疗12天

  • 每天的defactinib口服每天两次，每次预定的剂量组合12天治疗
  • pembrolizumab通过输注，每个周期两次，预定剂量
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Defactinib
• 实验：队列2：Pembrolizumab + Defactinib 35天

  与pembrolizumab结合使用Defactinib的治疗至35天

  • 每天的defactinib口服每天两次，每次预定的剂量组合35天治疗
  • pembrolizumab通过输注，每个周期两次，预定剂量
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Defactinib
• 实验：扩展队列
  耐受相的IA方案将在IB期扩展队列中施用
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Defactinib

纳入标准：

• 参与者必须具有组织学确认的恶性胸膜间皮瘤，而不是转移性或不可切除的
• 愿意并且能够向审判提供书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书的当天≥18岁。
• 具有基于修改后的1.1的可测量疾病。
• 愿意从新获得的核心病变的核心或爆发活检中提供组织。新近观察的定义为在第1天开始治疗之前最多可获得6周（42天）的标本一经调查员赞助商达成协议。
• 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至1。ECOG的评估应在分配/随机分配日期之前的7天内进行。
• 证明定义的足够器官功能。如果在第1天的10天内进行筛查血液学和临床化学测试，则无需在白天重复

• 足够的器官功能实验室值

  • 绝对中性粒细胞（ANC）≥1,500 /mcl
  • 血小板≥100,000 / mcl
  • 血红蛋白≥9g/dl或≥5.6mmol/l无输血或EPO依赖性（> 2天距评估）

  • 血清肌酐或测量或计算肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5x正常的上限（ULN）或

    肌酐水平> 1.5 x机构ULN的受试者≥60mL/min

  • 血清总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤LULN的胆红素水平> 1.5 ULN的受试者
  • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5x ULN或≤5x ULN的肝转移受试者

  • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分血小板蛋白时间（APTT）≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否

    ≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内

  • 肌酐清除率应根据机构标准计算。
• 在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内，育儿潜力的女性应在72小时内患有阴性尿液或血清妊娠。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行阴性血清妊娠试验。

• 生育潜力的女性和男性受试者必须愿意使用适当的避孕方法

  • 避孕，在最后剂量研究药物后的120天内进行的研究过程。
  • 注意：如果这是对主题的通常生活方式和首选避孕，则禁欲是可以接受的。

排除标准：

• 如果受试者为主题，则必须将主题排除在审判之外：
• 目前正在参与或参加了研究剂的研究，并接受了研究疗法或在第一次治疗后4周内使用了研究装置。
• 诊断为免疫缺陷，包括诊断为人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的感染，或在第一次试验治疗的第7天内接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 对Pembrolizumab或其任何赋形剂的高敏性。
• 对Defactinib的高敏性。
• 在研究第1天之前的4周内，已经有了先前的抗癌单克隆抗体（MAB），或者由于单克隆抗体的不良事件而没有回收（即，≤1级或基线时）。

• 在学习第1天之前的2周内进行了先前的化学疗法，针对性的小分子治疗或放射治疗，或者由于先前给予的治疗而从不良事件中尚未恢复（即，≤1级或基线）。

  • 注意：≤2级神经病的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
  • 注意：如果接受了大术，则必须在开始治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 具有正在进行或需要主动治疗的额外恶性肿瘤。例外包括皮肤的原位宫颈癌和皮肤的基底细胞癌或具有潜在治疗疗法的皮肤的鳞状细胞癌。
• 在研究药物的第12个月内，胃肠道出血，溃疡或穿孔的历史。
• 吉尔伯特综合症或任何当前任何原因的高胆红素血症的已知史。
• 在研究药物的首次剂量之前的6个月内，已知的中风或脑血管事故病史。
• 已知有活跃的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎，或者以前已治疗过脑转移。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或当前的肺炎。具有需要全身治疗的主动感染。
• 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）
• 有任何情况，治疗或实验室异常的历史或当前证据，可能会使试验结果混淆，干扰对受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在试验期间预计的期限内怀孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查或筛查。
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物的事先治疗。
• 已知活跃的乙型肝炎（例如，HBSAG反应性）或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA [定性]）。

• 在计划开始学习治疗后30天内，已收到一种现场疫苗。

  - 注意：注射季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并被允许；但是，鼻内流感疫苗（例如Flu-Mist®）是活疫苗，不允许使用。

• 有心肌炎的已知史