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启用（用于B细胞淋巴瘤嵌合抗原受体疗法的引人入胜的受体信号传导）（启用）
研究描述
简要摘要：
该阶段1，单中心开放式剂量升级研究旨在确定安全剂量的第三代抗CD19 CAR T细胞（WZTL-002），以治疗复发或难治性（R/R）B-的患者细胞非霍奇金淋巴瘤，用于进一步的疗效试验。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 淋巴瘤非霍奇金的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）转化的卵泡淋巴瘤（TFL）卵泡淋巴瘤（FL ） | 生物学：WZTL002-1（1928T2Z CAR-T细胞）药物：环磷酰胺和氟达拉滨淋巴结化学疗法 | 阶段1 |
详细说明：
这是一项1阶段剂量升级研究，旨在评估第三代自体自体抗CD19 CAR T细胞（WZTL-002）的安全性，可行性，功效和动力学，对患有复发或难治性B-细胞非霍克金淋巴瘤的患者没有其他治疗选择。 3+3剂量升级设计将用于使用预定的剂量限制毒性（DLT）标准确定WZTL-002的最大耐受剂量（MTD）。
符合条件的参与者将经历白细胞术以收获外周血单核细胞，这是生产自体第三代抗CD19抗CD19 CAR T细胞产品WZTL-002的起始材料。 WZTL -002制造并确认满足产品释放标准后，参与者将接受包括氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴结障碍化疗-5到3天-3，包括在内。 WZTL-002将在第0天静脉注射为单剂量。
WZTL-002给药后，将密切监测参与者14天，包括针对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）的特定CAR T细胞相关毒性的目标评估。最初的DLT评估将在WZTL-002输注后第21天进行。 WZTL-002输注后3个月将进行评估治疗反应的PET/CT扫描，这标志着主要随访期的结束。次级随访期将发生在WZTL-002治疗后2年之间3个月之间发生。该试验中的长期随访将在WZTL-002治疗后每年进行2年至5年，并在国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMT）蜂窝疗法注册表和澳大利亚骨髓移植者注册表进行进一步随访。 （ABMTRR）。除临床数据外，本研究还纳入了用于探索性终点的样本收集，包括WZTL-002输注后血清细胞因子谱，以及WZTL-002的扩展，持久性和表型。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 12名参与者 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 干预模型描述： | 修改后的3+3剂量升级方案。 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 自体第三代抗CD19嵌合抗原受体T细胞（WZTL-002）的第一阶段剂量升级试验，用于复发和难治性B细胞淋巴瘤 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年10月11日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年9月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2026年8月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：WZTL002-1（1928T2Z汽车T细胞） 已经选择了四个可能的剂量水平队列的开始wztl-002剂量为5×10^4 CAR T细胞/kg。 升级为较高剂量队列将基于对剂量限制毒性的评估，以确定给定剂量水平的安全性。 | 生物学：WZTL002-1（1928T2Z CAR-T细胞） WZTL-002包括自体第三代抗CD19嵌合抗原受体T细胞（称为1928T2Z）。 WZTL-002中的嵌合抗原受体融合了FMC63抗CD19可溶性链可变链的细胞外片段，以及CD28和Toll/Interleukin-1受体（TIR）的一部分，就像受体2（TLR2）一样域，与CD3ζ一起。 WZTL-002（自体1928T2Z CAR T细胞）将在D0上作为单个IV输注在淋巴结障碍化疗后作为单个IV输注。 药物：环磷酰胺和氟达拉滨淋巴结疗法化疗 环磷酰胺500 mg/m^2 IV在-5至-3天，包括。氟达拉滨30 mg/m^2 iv在-5至-3天，包括 |
结果措施
主要结果指标 ：
- CTCAE V5.0评估的不良事件的数量和严重程度，除了细胞因子释放综合征和免疫效应子细胞相关的神经毒性综合征，该综合征将通过ASTCT共识分级标准进行评估[时间范围：给药后3个月：给药后3个月]通过测量不良事件的频率和严重程度，确定WZTL-002，抗CD19 CAR T细胞的安全性
次要结果度量 ：
- 制造的可行性[时间范围：管理后3个月]为了调查WZTL-002制造和治疗的可行性，这取决于接受WZTL-002的研究的参与者的比例。
- 总体响应率[时间范围：给药后3个月]估计由完全响应（CR）加入WZTL-002给药后3个月确定的总响应率（ORR）
- 累积CR率[时间范围：给药后6个月]在WZTL-002给药后6个月确定累积CR率
- 无复发生存期[时间范围：给药后24个月]估计WZTL-002给药后24个月内用WZTL-002治疗的受试者的无复发存活率（RFS）
- 总生存期[时间范围：给药后24个月]估计WZTL-002给药后24个月内用WZTL-002治疗的受试者的总生存率（OS）分布
- 建议剂量[时间范围：管理后3个月]确定推荐的阶段2剂量的WZTL-002用于治疗R/R B-NHL
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 16年至75岁（儿童，成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 年龄16至75岁（包括）
- 每个世界卫生组织（WHO）分类的活检反复发或治疗难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（WHO）：DLBCL及其变体，PMBCL，TFL，FL，MCL，MCL
- 研究人员认为治疗的要求
- 没有其他治疗治疗方法，或由于患者或疾病特征或缺乏干细胞供体而不适合
- 基于流式细胞术或免疫组织化学染色的恶性肿瘤记录以表达CD19
- 提供本研究的书面知情同意书
- 非淋巴瘤相关原因> 12个月的终身预期
- 欧洲合作肿瘤学集团（ECOG）的绩效状态为0至2
- 足够的血液功能，由中性粒细胞≥1.0×10^9/L定义，血小板≥50×10^9/L
没有严重的心脏，肺，肝或肾脏疾病。
- 血清胆红素<正常（ULN）上限的2.5倍
- 估计的肌酐清除率（CRCL）使用改良的Cockroft Gault估计或通过直接测量评估
- 通过超声心动图或MUGA扫描确定的心脏射血分数≥50％
- 氧饱和度> 92％的房间空气
- 一氧化碳（DLCO）或一氧化碳转移系数（KCO）的肺部弥漫能力，一秒钟（FEV1）的强迫呼气量和强制性生命能力（FVC）均≥50％，均≥50％的50％是通过纠正血红蛋白和血红蛋白和血红蛋白和血红蛋白和血液的预测的50％。 /或肺功能测试的音量。
排除标准：
- 淋巴瘤已确认活跃或先前的中枢神经系统（CNS）参与。在临床怀疑中枢神经系统疾病的患者中，必须进行腰椎穿刺和MRI大脑
- 活跃的中枢神经系统病理学包括：癫痫，癫痫发作，癫痫
- 里希特综合征
- 需要全身免疫抑制的主动自身免疫性疾病
- 先前的固体器官移植
- 在前三个月内的同种异体干细胞移植或仍需要全身免疫抑制
- 当前II -IV级急性移植与宿主疾病（GVHD），任何先前的IV级急性GVHD或当前中度或严重的慢性GVHD
- 需要全身性皮质类固醇以每天≥10mg泼尼松（或同等）的剂量以B-NHL以外的病例治疗疾病
- 通过全血数评估
- 通过淋巴细胞亚群分析评估，外周血CD3+ T细胞<350/μL
- 怀孕或哺乳女性
- 在研究参与期间不愿意使用高效避孕方法的育儿妇女，在WZTL-002管理后至少1年
- 在研究参与期间不愿意使用高效避孕方法的男性，在WZTL-002管理后至少1年
- 患有怀孕伴侣并且在研究参与期间进行性活动时不愿意使用避孕套的男性至少在WZTL-002管理后3个月
- 对免疫球蛋白或研究产品组成部分的敏感性的参与者（IP）
- 在入学前两年内，除B细胞恶性肿瘤以外的其他主动恶性肿瘤病史，除了以下方式：对子宫颈的原位治疗；经过足够处理的基底细胞癌（BCC）或皮肤的局部鳞状细胞癌（SCC）；其他局部恶性肿瘤（或用另一种治疗方式）具有治愈性意图
- 当前或先前的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
- 在前四个星期内使用活病毒疫苗接种
- 在前四个星期内用嘌呤类似物处理
- 在前12周内用Alemtuzumab的治疗
- 先前的基因疗法，包括先前的抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗
- 在前四个星期内，在另一项临床试验中收到研究医学
- 无法充分控制的全身感染
血清学状态反映了活跃的病毒肝炎或任何乙型肝炎感染史：如下：
- 丙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎核心抗体（HBCAB）的存在。如果乙型肝炎病毒（HBV）DNA是不可检测的（<20 IU），并且如果他们愿意接受适当的抗病毒预防，则具有HBCAB但不存在HBSAG的患者是有资格的。
- 丙型肝炎病毒（HCV）抗体的存在
- 纽约心脏协会（NYHA）的存在2类或更高的心脏症状与淋巴瘤无关
- 在调查人员看来，重要的伴随疾病使患者成为不适合审判的候选人
- 能力下降或任何情况下都禁止他们理解并根据ICH-GCP提供知情同意的参与者（国际协调会议，良好的临床实践）
- 参与者不提供参加国际蜂窝疗法注册中的同意
联系人和位置
联系人
| 联系人：Robert Weinkove，MBBS，博士 | +64 4 918 5117 | robert.weinkove@ccdhb.org.nz | |
| 联系人：Tess Ostapowicz，ba | +64 4 918 5117 | tess.ostapowicz@ccdhb.org.nz |
位置
| 新西兰 | |
| 惠灵顿医院，资本与海岸地区卫生委员会 | 招募 |
| 新西兰惠灵顿，6021 | |
| 联系人：Robert Weinkove，博士 | |
| 联系人：菲利普·乔治 | |
| 首席研究员：罗伯特·温克夫（Robert Weinkove），MBBS，博士 | |
| 次级评论者：菲利普·乔治（Philip E George），MBCHB | |
| 子注视器：Alwyn ab d'Souza，MBCHB | |
| 子注视器：Travis N Perera，MBCHB | |
赞助商和合作者
马拉汉医学研究所
惠灵顿Zhaotai Therapies Limited（WZTL）
调查人员
| 首席研究员： | Robert Weinkove，MBBS，博士 | 资本和海岸地区卫生委员会 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年7月29日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年8月8日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年2月20日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年10月11日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年9月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | CTCAE V5.0评估的不良事件的数量和严重程度，除了细胞因子释放综合征和免疫效应子细胞相关的神经毒性综合征，该综合征将通过ASTCT共识分级标准进行评估[时间范围：给药后3个月：给药后3个月] 通过测量不良事件的频率和严重程度，确定WZTL-002，抗CD19 CAR T细胞的安全性 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 通过CTCAE V5.0评估的不良事件的数量和严重程度，除了细胞因子释放综合征和免疫效应子细胞相关的神经毒性综合征，该综合征将通过ASBMT共识分级标准进行评估[时间范围：给药后3个月：给药后3个月] 通过测量不良事件的频率和严重程度，确定WZTL-002，抗CD19 CAR T细胞的安全性 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 启用（用于B细胞淋巴瘤嵌合抗原受体疗法的引人入胜的收费受体信号传导） | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 自体第三代抗CD19嵌合抗原受体T细胞（WZTL-002）的第一阶段剂量升级试验，用于复发和难治性B细胞淋巴瘤 | ||||||||
| 简要摘要 | 该阶段1，单中心开放式剂量升级研究旨在确定安全剂量的第三代抗CD19 CAR T细胞（WZTL-002），以治疗复发或难治性（R/R）B-的患者细胞非霍奇金淋巴瘤，用于进一步的疗效试验。 | ||||||||
| 详细说明 | 这是一项1阶段剂量升级研究，旨在评估第三代自体自体抗CD19 CAR T细胞（WZTL-002）的安全性，可行性，功效和动力学，对患有复发或难治性B-细胞非霍克金淋巴瘤的患者没有其他治疗选择。 3+3剂量升级设计将用于使用预定的剂量限制毒性（DLT）标准确定WZTL-002的最大耐受剂量（MTD）。 符合条件的参与者将经历白细胞术以收获外周血单核细胞，这是生产自体第三代抗CD19抗CD19 CAR T细胞产品WZTL-002的起始材料。 WZTL -002制造并确认满足产品释放标准后，参与者将接受包括氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴结障碍化疗-5到3天-3，包括在内。 WZTL-002将在第0天静脉注射为单剂量。 WZTL-002给药后，将密切监测参与者14天，包括针对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS）的特定CAR T细胞相关毒性的目标评估。最初的DLT评估将在WZTL-002输注后第21天进行。 WZTL-002输注后3个月将进行评估治疗反应的PET/CT扫描，这标志着主要随访期的结束。次级随访期将发生在WZTL-002治疗后2年之间3个月之间发生。该试验中的长期随访将在WZTL-002治疗后每年进行2年至5年，并在国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMT）蜂窝疗法注册表和澳大利亚骨髓移植者注册表进行进一步随访。 （ABMTRR）。除临床数据外，本研究还纳入了用于探索性终点的样本收集，包括WZTL-002输注后血清细胞因子谱，以及WZTL-002的扩展，持久性和表型。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 干预模型：顺序分配 干预模型描述： 修改后的3+3剂量升级方案。 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：WZTL002-1（1928T2Z汽车T细胞） 已经选择了四个可能的剂量水平队列的开始wztl-002剂量为5×10^4 CAR T细胞/kg。 升级为较高剂量队列将基于对剂量限制毒性的评估，以确定给定剂量水平的安全性。 干预措施：
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| 出版物 * |
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*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 12 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2026年8月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年9月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 16年至75岁（儿童，成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 新西兰 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04049513 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | WZTL002-1 U1111-1216-2053（其他标识符：世界卫生组织） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 马拉汉医学研究所 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 马拉汉医学研究所 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 惠灵顿Zhaotai Therapies Limited（WZTL） | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 马拉汉医学研究所 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年2月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
