• 每年多发性硬化症（MS）复发[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  年度复发率（ARR）时间计算为确认复发数量除以研究时间。
• 任何原因（MS）疾病活动或死亡的任何证据[时间范围：从第0天（随机化到治疗）长达72个月（6年）]
  任何原因的MS疾病活动或死亡的证据，分析为事件时间。
• 库尔茨扩大残疾状态量表（EDSS）[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]的确认残疾恶化恶化的发生。
  通过kurtzke扩大的残障状态量表，由蒙面（盲）评估者进行。 EDSS，定义为：

  • 与随机分组时的EDS相比，EDSS≥1.0步的减少（第0天）和
  • 确认残疾改善≥6个月后。 EDSS测量的确认残疾恶化时间将是EDSS≥1.0步的首次增加的时间。
• 库尔茨扩大残疾状况量表（EDSS）[时间范围：第0天（随机与治疗）至72个月（6年）（6年）]的确认残疾改善的发生。
  通过kurtzke扩大的残障状态量表，由蒙面（盲）评估者进行。确认的残疾改善由以下定义

  • 与随机分组时的EDS相比，EDSS≥1.0步的减少（第0天）和
  • 确认残疾改善≥6个月后。 EDSS测量的确认残疾改善时间将是EDSS≥1.0步中首次减少的时间。
• 从整个大脑体积的第0天[时间范围：从第0天（随机化到治疗）长达72个月（6年）]
  评估方法：磁共振成像（MRI）成像。
• 血清神经丝轻链（NFL）浓度的变化[时间框架：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  血清中神经丝轻链（NFL）浓度的浓度是神经元细胞骨架的一部分，并在神经轴损伤后释放到脑脊液中，随后血液。
• 任何原因的死亡发生：全因死亡率[时间范围：第0天（随机分组为治疗）至72（6年）]
  任何死亡，与治疗之间的关系如何。
• 经历严重不良事件（SAE）的参与者的比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  导致以下任何结果的事件：

  • 死亡，
  • 威胁生命的事件，使参与者处于直接死亡的风险中，
  • 住院住院或现有住院的延长，
  • 执行正常生活功能的能力的持续或显着无能力或实质性破坏
  • 先天性异常或出生缺陷。
    • 注意：当根据适当的医疗判断，他们可能会危及参与者，可能需要医疗或手术干预以防止列出的结果之一，可能会被认为是严重的，可能不会导致死亡，威胁生命或需要住院的重要医疗事件可能被认为是严重的。在这个定义中。

  参考：联邦法规守则标题21第312.32部分（a）
• 3级或更高感染的参与者比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  根据国家癌症研究所不良事件的常见术语标准NCI-CTCAE 5.0版，2017年11月27日发布的标准。
• 具有进行性多灶性白细胞病（PML）的参与者的比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  参与本研究过程中PML的发生。由病毒感染JC（JC病毒）引起的大脑白质疾病，该疾病靶向产生髓磷脂的细胞 - 髓磷脂的材料（神经元）。
• 自体造血干细胞移植（AHSCT）受体中嗜中性粒细胞植入的时间[时间范围：从移植日开始（收到外周血干细胞-PBSC输注）长达72个月（6年）]
  嗜中性粒细胞的植入被定义为在不同日期连续测量的绝对中性粒细胞计数（ANC）> 500/µl。
• 自体造血干细胞移植（AHSCT）的比例，患有原发性或继发移植失败的受体[时间范围：从移植日（收到外周血干细胞-PBSC输注）到移植后第28天）
  移植失败可以是主要的（从未确定的移植物）或次级（已建立的移植物的丢失）。原发性移植失败是在第T28天之前没有足够的造血，定义为满足以下所有条件：

  • 骨髓细胞<5％，
  • 外围白细胞计数（WBC）<500/µl，
  • 周围绝对中性粒细胞计数（ANC）<100/ µL，并且
  • 血小板<10,000/ µL。

• 每年多发性硬化症（MS）复发[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  年度复发率（ARR）时间计算为确认复发数量除以研究时间。
• 任何原因（MS）疾病活动或死亡的任何证据[时间范围：从第0天（随机化到治疗）长达72个月（6年）]
  任何原因的MS疾病活动或死亡的证据，分析为事件时间。
• 库尔茨扩大残疾状态量表（EDSS）[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]的确认残疾恶化恶化的发生。
  通过kurtzke扩大的残障状态量表，由蒙面（盲）评估者进行。 EDSS，定义为：

  • 与随机分组时的EDS相比，EDSS≥1.0步的减少（第0天）和
  • 确认残疾改善≥6个月后。 EDSS测量的确认残疾恶化时间将是EDSS≥1.0步的首次增加的时间。
• 库尔茨扩大残疾状况量表（EDSS）[时间范围：第0天（随机与治疗）至72个月（6年）（6年）]的确认残疾改善的发生。
  通过kurtzke扩大的残障状态量表，由蒙面（盲）评估者进行。确认的残疾改善由以下定义

  • 与随机分组时的EDS相比，EDSS≥1.0步的减少（第0天）和
  • 确认残疾改善≥6个月后。 EDSS测量的确认残疾改善时间将是EDSS≥1.0步中首次减少的时间。
• 从整个大脑体积的第0天[时间范围：从第0天（随机化到治疗）长达72个月（6年）]
  评估方法：磁共振成像（MRI）成像。
• 血清神经丝轻链（NFL）浓度的变化[时间框架：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  血清中神经丝轻链（NFL）浓度的浓度是神经元细胞骨架的一部分，并在神经轴损伤后释放到脑脊液中，随后血液。
• 任何原因的死亡发生：全因死亡率[时间范围：第0天（随机分组为治疗）至72（6年）]
  任何死亡，与治疗之间的关系如何。
• 经历严重不良事件（SAE）的参与者的比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  导致以下任何结果的事件：

  • 死亡，
  • 威胁生命的事件，使参与者处于直接死亡的风险中，
  • 住院住院或现有住院的延长，
  • 执行正常生活功能的能力的持续或显着无能力或实质性破坏
  • 先天性异常或出生缺陷。
    • 注意：当根据适当的医疗判断，他们可能会危及参与者，可能需要医疗或手术干预以防止列出的结果之一，可能会被认为是严重的，可能不会导致死亡，威胁生命或需要住院的重要医疗事件可能被认为是严重的。在这个定义中。

  参考：21 CFR 312.32（a）
• 3级或更高感染的参与者比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  根据国家癌症研究所不良事件的常见术语标准NCI-CTCAE 5.0版，2017年11月27日发布的标准。
• 具有进行性多灶性白细胞病（PML）的参与者的比例[时间范围：从第0天（随机分组到治疗）长达72个月（6年）]
  参与本研究过程中PML的发生。由病毒感染JC（JC病毒）引起的大脑白质疾病，该疾病靶向产生髓磷脂的细胞 - 髓磷脂的材料（神经元）。
• 自体造血干细胞移植（AHSCT）受体中嗜中性粒细胞植入的时间[时间范围：从移植日开始（收到外周血干细胞-PBSC输注）长达72个月（6年）]
  嗜中性粒细胞的植入被定义为在不同日期连续测量的绝对中性粒细胞计数（ANC）> 500/µl。
• 自体造血干细胞移植（AHSCT）的比例，患有原发性或继发移植失败的受体[时间范围：从移植日（收到外周血干细胞-PBSC输注）到移植后第28天）
  移植失败可以是主要的（从未确定的移植物）或次级（已建立的移植物的丢失）。原发性移植失败是在第T28天之前没有足够的造血，定义为满足以下所有条件：

  • 骨髓细胞<5％，
  • 外围WBC <500/µL，
  • 外围ANC <100/ µL，并且
  • 血小板<10,000/ µL。

这是一个多中心的前瞻性评估者（盲）随机对照试验的156名参与者，比较自体造血干细胞移植（AHSCT）的治疗策略与最佳可用治疗治疗策略（BAT）的治疗策略（耐药），以抗药多种多种疗程硬化症（MS）。参与者将以1至1（1：1）的比率随机分配。

随机分组后的72个月（第0天，访问0）将遵循所有参与者。

这项为期六年的研究的参与者招募集中于多发性硬化症（MS），尽管经过治疗，但仍保持活跃。这项研究将比较高剂量免疫抑制，然后将自体造血干细胞移植（AHSCT）与最佳可用疗法（BAT）进行比较，以治疗复发MS。

MS是由自己的免疫细胞引起的疾病。通常，免疫细胞对抗感染。在MS中，称为T细胞的免疫细胞，或由免疫细胞制造的化学产物反应与脑和脊髓中神经纤维的覆盖或外套（髓磷脂）反应。这导致从某些神经纤维（脱髓鞘）中剥离外套，这会导致神经系统问题。 MS可能会导致视力丧失，无力或不协调，感觉或记忆的问题，控制排尿的问题以及其他残疾。

大多数具有MS的人首先具有免疫攻击（称为复发），其次是稳定时期。随着时间的流逝，MS可能会出现新的和恶化的症状发作，范围从轻度到残疾。这称为复发MS。复发MS包括复发汇总MS（RRMS）和次级渐进式MS（SPMS）。有一些药物（药物）可减少复发，但这些药物既不被认为是治愈性的，也不是可以诱导长时间的消退而无需继续治疗。

已批准了十多种药物用于治疗MS的复发形式。这些药物在安全性和工作状况方面有所不同。尽管有越来越多的有效药物可用，但一些复发性MS的人对治疗没有反应。正在进行研究以寻找其他治疗方法。

高剂量的免疫抑制，随后进行自体造血干细胞移植（AHSCT），在药物无效的情况下有助于复发MS。 AHSCT涉及收集在骨髓中产生的干细胞。这些干细胞被“动员”，以离开骨髓并流入可以收集和储存的血液中。然后，参与者将接受旨在杀死免疫细胞的化学疗法。然后通过输注将自己存储的（冷冻）干细胞归还。对干细胞的这种“移植”使人体可以形成新的免疫细胞，以恢复其免疫系统。新的研究表明，与药物相比，通过AHSCT可以更好地控制MS。

• 复发多发性硬化症
• 复发恢复多发性硬化症
• 继发性多发性硬化症

• 程序：自体造血干细胞移植
  1. PBSC动员和收集方案根据方案/机构标准包括：静脉内环磷酰胺（Cytoxan®），4克/ m^2）；静脉内mesna（Mesnex®），总递送4克/m^2）;口服地塞米松，每天四次10毫克剂量）；皮下filgrastim，10 mcg/kg/day，直到白细胞术目标完成；和CD34+外周血干细胞通过白细胞收集。

  2. 根据协议和机构标准进行条件：

     • 6天束（例如Carmustine（BCNU），依托泊苷（VP-16），Cytarbine（ARA-C）和Melphalan）化学疗法方案，以及，
     • 兔抗胸腺细胞球蛋白（RATG）2.5 mg/kg/x2
  3. 自体冷冻保存移植输注：输注的分化目标簇（CD）34+细胞剂量为5 x 10^6 CD34+细胞/kg（最少4 x 10^6 CD34+细胞/kg;最大7.5 x 10^6 CD334+细胞/公斤）。

  上面的1和2：理想体重（IBW）与实际体重（ABW）适用。

  其他名称：AHSCT
• 生物学：最佳疗法（蝙蝠）

  现场调查员从以下内容选择疾病改良治疗（DMT）：

  • 克拉德替宾
  • 纳塔尔苏单抗
  • Alemtuzumab
  • Ocrelizumab，
  • 利妥昔单抗，或
  • Ofatumumab
  其他名称：

  • Natalizumab（Tysabri®）
  • Alemtuzumab（Campath®，Lemtrada®）
  • Ocrelizumab（Ocrevus®）
  • 利妥昔单抗（Rituxan®）
  • 克拉德替宾（Mavenclad®）
  • Ofatumumab（Arzerra®）

• 实验：AHSCT

  AHSCT：骨髓性和免疫性疗法，然后进行自体造血干细胞移植

  参与者将经历：

  1. 动员和移植收集：用环磷酰胺，Filgrastim和地塞米松动员外周血干细胞（PBSC）。自体移植将通过白细胞术和冷冻保存来收集。
  2. 条件：高剂量的骨髓性和免疫保障调节，具有六天的束化学疗法和兔抗心理细胞球蛋白方案，将在环磷酰胺动员后≥30天启动≥30天。
  3. 自体冷冻保存的移植输液：冷冻保存的外周血干细胞（PBSC）移植物将在调节方案完成后的第二天被解冻并注入。每个袋子将根据机构标准融化和注入，符合蜂窝疗法（事实）准则的基础。接枝输注后，参与者将收到泼尼松。
  干预：程序：自体造血干细胞移植
• 主动比较器：最佳可用疗法（蝙蝠）
  参与者随机进行蝙蝠：现场调查员将从：Cladribine（Mavenclad®），Natalizumab（Tysabri®），Alemtuzumab（Campath®，Lemtrade®），Ocrelizumab（Ocrevus®），Rituximab（Rituxan®），Rituxan®，Rituxan®，Rituxan®，Rituximab（Rituxan®），，选择最佳疗法。或Ofatumumab（Arzerra®）（在FDA批准后用于复发MS之后）。
  干预：生物学：最佳疗法（蝙蝠）

• Nash RA，Hutton GJ，Racke MK，Popat U，Devine SM，Steinmiller KC，Griffith LM，Muraro PA，Openshaw H，Sayre PH，Stuve O，Arnold DL，Wener MH，Wener MH，Georges Georges GE，Wundes A，Kraft A，Kraft，Bowen JD，Bowen JD，Bowen JD，Bowen JD 。高剂量免疫抑制疗法和自体HCT用于复发的MS。神经病学。 2017年2月28日； 88（9）：842-852。 doi：10.1212/wnl.0000000000003660。 EPUB 2017 2月1日。
• Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, Popat U, Devine SM, Griffith LM, Muraro PA, Openshaw H, Sayre PH, Stüve O, Arnold DL, Spychala ME, McConville KC, Harris KM, Phippard D, Georges GE, Wundes A ，Kraft GH，Bowen JD。高剂量免疫抑制疗法和自体造血细胞移植，用于复发的多发性硬化症（HALT-MS）：一份为期3年的临时报告。贾玛神经。 2015年2月； 72（2）：159-69。 doi：10.1001/jamaneurol.2014.3780。
• Cohen JA，Baldassari LE，Atkins HL，Bowen JD，Bowen JD，Bredeson C，Carpenter PA，Corboy JR，Freedman MS，Griffith LM，Lowsky R，Lowsky R，Majhail NS，Muraro PA，Nash RA，Pasquini MC，Pasquini MC，Sarantopoulos J ，Sullivan KM，Georges GE。用于治疗难治性多发性硬化症的自体造血细胞移植：美国血液和骨髓移植学会的位置陈述。生物血骨髓移植。 2019年5月； 25（5）：845-854。 doi：10.1016/j.bbmt.2019.02.014。 EPUB 2019 2月19日。评论。

纳入标准：

参与者必须符合以下所有标准，才有资格参加这项研究：

1. 根据2017年麦当劳标准的多发性硬化症（MS）诊断
2. （Kurtzke）扩大残疾状态量表（EDSS）≥2.0≥2.0和≤5.5（第0天）

3. 脑电磁共振成像（MRI）符合2017年麦当劳MRI标准的T2异常

   - 详细的MRI报告或MRI图像必须可供站点神经研究者进行审查。

4. 在筛查访问前的36个月内，高度活跃的耐药物复发MS定义为≥2次治疗失败（访问-2）。在不同疾病修饰治疗（DMT）治疗期间，这两个治疗失败事件不必发生，但必须符合如下所述的所有标准：

   1. 使用FDA批准的DMT治疗3个月后，必须发生每集治疗失败的每集，用于复发形式的MS或利妥昔单抗或猫瘤，以及
   2. 必须使用口服剂或单克隆抗体发生至少一集的治疗失败，具体：富马酸二甲基（Tecfidera®），二氧胺富马酸酯，Teriflunomide（Aubagio®），Cladribine，Cladradribine（Mavenclad®），Daclizumab（daclizumab（Zinbryta®），Sipiponodonod。 Mayzent®），Ozanimod，Fingolimod（Gilenya®），Rituximab（Rituxan®），Ocrelizumab（Ocrevus®），Natalizumab（Tysabri®），Alemtuzumab（Campath®
   3. 至少一集的治疗失败必须发生在筛查前的12个月内（访问-2），并且
   4. 至少一集的治疗失败必须是临床MS复发（请参见下面的项目）。另一集必须在临床MS复发发作之前或之后至少发生一个月，并且必须是另一个临床

   MS疾病活动的复发或MRI证据（请参见下面的第DIDI.）：

   我。临床MS复发必须通过神经科医生的评估确认，并在病历中同时进行记录。如果病历中未记录临床MS复发，则必须由研究裁决委员会批准，并且必须

   ii。 MRI的疾病活性证据必须包括≥2个脑或脊髓MRI上的独特活性病变。现场神经研究者必须提供详细的MRI报告或MRI图像。独特的活性病变定义为以下任一项：

   • 增强毒品的病变或
   • 与在筛查前不超过24个月获得的参考扫描相比，一种新的非增强T2病变（访问-2）。

5. 候选人的候选者至少以下高效能DMT中的一种：

   克拉德替比，纳塔尔苏单抗，alemtuzumab，ocrelizumab，rituximab和fatumumab（在FDA批准后用于复发MS后）。

   - 音符：利妥昔单抗，Ofatumumab和ocrelizumab被认为是候选资格的等效物。每个DMT治疗的候选资格定义为满足以下所有内容：

   • 候选DMT没有事先治疗失败，并且
   • 没有禁忌候选人DMT，
   • 在筛查前的12个月内，未对候选DMT进行治疗。
6. 至少一个候选人DMT的保险或公共资金批准用于MS治疗，并且
7. 研究人员认为，能够遵守研究程序并提供知情同意。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将不符合这项研究的资格：

1. 根据2017年麦当劳标准的主要进行性多发性硬化症（MS）的诊断
2. 神经霉炎的史或抗膜蛋白少突胶质细胞糖蛋白（抗MOG）抗体相关的脑脊髓炎
3. 在3个月或5个半衰期内用研究剂治疗，以较长者为准

4. 在随机分组前一个月内（第0天）以下任一项：

   1. 急性MS复发的发作或
   2. 用静脉内甲基强酮1000 mg/天治疗3天或同等。
5. 在筛查访问（访问-2）和随机化之间的纳塔尔苏单抗，alemtuzumab，ocrelizumab或利妥昔单抗的启动（第0天）
6. 脑MRI或脑脊液（CSF）检查，表明进行性多灶性白细胞病（PML）诊断
7. 细胞减少症的史与骨髓增生综合征（MDS）的诊断一致
8. 存在无法解释的细胞质，多性炎症，血小板或白细胞增多
9. 镰状细胞贫血或其他血红蛋白病史

10. 过去或当前丙型肝炎或丙型肝炎感染的证据，包括治疗的丙型肝炎或丙型肝炎

    -NOTE：乙型肝炎免疫后的丙型肝炎表面抗体不被认为是过去感染的证据。

11. 轻度至重度肝硬化的存在或病史

12. 肝病和以下任何一种存在：

    1. 总胆红素≥1.5倍正常（ULN）或总胆红素的上限

       • 在吉尔伯特综合征在场的情况下，ULN的3.0倍
    2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≥2.0倍ULN的2.0倍。
13. 艾滋病毒感染的证据
14. 阳性Quantiferon -TB金或结核病加测试结果（例如，结核分枝杆菌检测感染的血液测试结果）注意：纯化的蛋白质衍生物（PPD）结核蛋白测试可能被取代用于Quantiferon -TB Gold或TB Gold Plus测试。
15. 活性病毒，细菌，内寄生或机会性感染
16. 活跃的侵入性真菌感染
17. 在随机分组前的30天内（第0天），用于治疗感染或肠胃外（IV或IM）抗菌，抗病毒药物或抗寄生虫药物的住院治疗
18. 在随机分组的6周内收到实时或实时衰减的疫苗（第0天）

19. 临床意义心脏病的存在或病史包括：

    1. 需要对任何抗心律失常疗法进行治疗的心律失常

    2. 冠状动脉疾病有记录的诊断：

       • 慢性运动心绞痛或
       • 充血性心力衰竭的体征或症状。

    3. 心脏瓣膜疾病的证据，包括以下任何一种：

       • 中度至重度瓣膜狭窄或不足，
       • 有症状的二尖瓣脱垂或
       • 假体二尖瓣或主动脉瓣的存在。
20. 左心室射血分数（LVEF）<50％
21. 根据慢性肾脏疾病流行病学合作（CKD-EPI）公式，定义为估计肾小球过滤率（EGFR）<60 mL/min/1.73 m^2的肾功能受损。
22. 预测一秒钟（FEV1）<70％（无支气管扩张剂）的强制呼气量
23. 肺部碳一氧化碳（DLCO）的扩散能力（对HGB校正）<70％预测
24. 控制不良的糖尿病，定义为HBA1C> 8％

25. 恶性肿瘤的病史除了经过足够处理的局部基底细胞或鳞状皮肤癌或宫颈癌的治疗外。

    -NOTE：研究裁决委员会将在随机分组前至少5年（第0天）判断参与者治愈的治疗疗法的恶性肿瘤。

26. 任何需要治疗的中度至重度风湿性自身免疫性疾病的存在或病史，包括但不限于以下情况：

    • 全身性狼疮红斑
    • 全身性硬化
    • 类风湿关节炎
    • Sjögren综合征
    • 多聚肌炎
    • 皮肌炎
    • 混血组织疾病
    • 多肌痛风湿病
    • 多层炎
    • 结节病
    • 血管炎综合症或
    • 未指定的胶原蛋白血管疾病。
27. 存在活跃的消化性溃疡疾病，被定义为胃或十二指肠溃疡的内窥镜或放射学诊断
28. AHSCT的先前历史
29. 实体器官移植的先前史
30. 阳性妊娠测试或母乳喂养
31. 无法使用有效的节育手段
32. 不愿意接受或理解不可逆的无菌作为治疗的副作用
33. 精神疾病，精神缺乏或认知功能障碍严重到足以干扰合规或知情同意
34. 对小鼠，兔子或大肠含量的蛋白质过敏的历史
35. 人体中的任何金属材料或电子设备，或者排除参与者接受Gadolinium给药的MRI的条件
36. 缺血性脑血管疾病的存在或病史，包括但不限于短暂性缺血发作，蛛网膜下腔出血，脑血栓形成，脑栓塞或脑出血

37. 其他神经系统疾病的存在或病史，包括但不限于：

    • 中枢神经系统（CNS）或脊髓肿瘤
    • 骨髓病的代谢或传染性原因
    • 遗传性的进行性中枢神经系统疾病
    • CNS结节病，或
    • 系统性自身免疫性疾病可能引起进行性神经系统疾病或影响进行研究评估的能力。
38. 研究人员确定的任何医疗合并症的存在将显着增加治疗死亡率的风险，或
39. 研究人员认为存在与试验参与不符的任何其他伴随的医疗状况。

• 免疫公差网络（ITN）
• 血液和骨髓移植临床试验网络
• ppd
• Rho Federal Systems Division，Inc。