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出境医 / 临床实验 / 脑牛动物症的益处在全身性硬化症患者中

脑牛动物症的益处在全身性硬化症患者中

研究描述
简要摘要：
这是一种概念验证RCT，试图产生证据表明，通过给药抑制IL-1α可能会抑制SSC的进展。

病情或疾病 干预/治疗阶段
硬皮病，系统性药物：MABP1（贝尔梅基马布）或安慰剂药物：MABP1（贝梅基马布）阶段2

详细说明：

全身性硬化症（SSC也称为硬皮病）是一种毁灭性的慢性免疫介导的炎症综合征，其特征是进行性器官功能障碍。最常见的系统是皮肤，胃肠道，肺和心脏。毛细血管内皮涉及导致缺血和数字坏死。患者发展为肺动脉高压（PHA）和GAD交换失败的间质性肺疾病（ILD）原型。几乎所有患者还出现了肠道运动障碍的迹象，导致胃肠道回流和腹胀1。 SSC的标志是皮肤和内部器官的纤维化，自身抗体的产生和血管病。 SSC是唯一伴有大量致死性的风湿病。到目前为止，尚无针对发病机理的特定治疗方法。

SSC发病机理中的主要分母是成纤维细胞增殖的激活，用于产生前胶原蛋白和组织中胶原蛋白的沉积。这导致器官纤维化和器官功能障碍。成纤维细胞的激活可能来自转化生长因子-β（TGFβ）和白介素（IL）-1α3。在66名日本SSC患者中测量了循环IL-1α，并与年龄和性别健康的比较器相匹配的19例。 IL-1α明显大于比较器。有限的皮肤SSC和弥漫性皮肤SSC4患者之间的水平相似。与IL-1β相反，IL-1α定位在细胞膜上，并将其转运到核充当转录因子的核。健康受试者的成纤维细胞仅在激活后才产生IL-1α，而SSC患者的成纤维细胞通过恶性自分泌途径广泛产生IL-1α。更确切地说，IL-1R1受体在SSC患者的成纤维细胞上过度激活。该受体通过相同的成纤维细胞与组成性过量产生的IL-1α结合，这导致了成纤维细胞激活的恶性循环和前胶原蛋白的产生。此外，从受损或压力细胞的细胞胞质中过多释放了预先形成的IL-1α会导致造血细胞通过血管壁的内皮激活和破坏血管壁募集到炎症部位，至少部分地解释了，至少部分地解释了脉管疾病SSC。最近已经显示，在SSC5患者的循环中，血小板微粒和危险相关的分子模式（潮湿）（例如高迁移率组Box-1（HMGB1））增加。潮湿还可以通过SSC患者的IL-1依赖机制来激活血小板激活。

脑牛动物（MABP1）是一种直接从人类B淋巴细胞克隆的第一类真实人单克隆抗体，该抗体特异性地靶向并中和IL-1α。到目前为止，该药物已经在疾病区域的三项随机临床试验（RCT）中进行了测试。转移性结肠癌和Hidradenitis Purpurativa（HS）。 HS是一种慢性毁灭性皮肤病，会影响富含聚腺腺体的皮肤区域。每隔一周以7.5mg/kg的剂量静脉注射妇女奶昔，持续12周；将功效与安慰剂进行了比较。该RCT招募了20例患有失败或不符合Adalimumab治疗的严重HS患者； 60％的人对百咪酮反应，而安慰剂比较剂的10％（p：0.035）。该试验的显着特征是提供概念概念，用于妇女牛皮蛋白酶的作用机理，涉及人类β-德防fefensin-2（HBD-2）产生的下调（HBD-2）。更确切地说，在12周的治疗期结束时，用热杀死的金黄色葡萄球菌刺激了全血。通过超声测量，安慰剂治疗的比较器的总血液能力与所涉及的皮肤深度的降低负相关。这种负面的关联不再存在于经氏菌治疗的患者中。在另一个大规模的RCT中，在207例转移性或不可切除的结直肠癌患者中静脉内服用了脑牛蛋白酶，并与102例接受安慰剂治疗的患者进行了比较。这项研究的主要终点是复合材料，涉及稳定或增加的体重，稳定性或至少两到三个疼痛，疲劳和厌食症的症状的改善。这是在33％的症状治疗的33％和安慰剂治疗的患者中实现的（p：0.0045）。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
实际注册 ： 20名参与者
分配：随机
干预模型：顺序分配
干预模型描述：被分配给皮下诊断症或安慰剂的患者12周（1：1随机分配，盲期），然后将所有患者分配到皮下脑基mi以下12周（开放标记时期）
掩蔽：四人（参与者，护理提供者，调查员，成果评估者）
主要意图：治疗
官方标题：通过诊断性硬化症抑制器官功能障碍抑制器官功能障碍的临床功效：概念双盲随机临床试验（光试）
实际学习开始日期 ： 2019年7月19日
实际的初级完成日期 ： 2021年1月7日
估计 学习完成日期 ： 2021年7月19日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：脾气动物（MABP1）药物：MABP1（贝尔梅基马犬）或安慰剂
周期A：患者用400mg脑牛单抗或匹配的安慰剂随机分配1：1到每周皮下治疗12周

药物：MABP1（贝尔梅基马布）
周期B：所有每周用皮下400毫克脑牛动物治疗的患者持续12周

实验：安慰剂药物：MABP1（贝尔梅基马犬）或安慰剂
周期A：患者用400mg脑牛单抗或匹配的安慰剂随机分配1：1到每周皮下治疗12周

药物：MABP1（贝尔梅基马布）
周期B：所有每周用皮下400毫克脑牛动物治疗的患者持续12周

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 抑制SSC进展的评分[时间范围：2年]

    正分数至少包括以下四个评估元素。

    • 发炎的关节数量至少减少30％
    • 数字溃疡数量至少减少30％
    • MRSS至少下降30％
    • UCLA GIT评分系统至少降低了50％
    • SF-36至少增加50％
    • SSC的VAS至少降低了50％
    • 疲劳的VAS至少减少50％
    • 呼吸困难至少减少VAS 50％
    • BMI的任何增加（kg/m2）
    • 一氧化碳扩散能力（DLCO）的任何增加
    • 强迫生命力的任何增加（FVC）
    • 左心室射血分数至少增加10％（LVEF）
    • 肺动脉压力至少降低10％
    • 如NCMT评估，至少毛细管密度降低了10％


次要结果度量 ：
  1. 次要终点[时间范围：2年]
    与最初从第0周分配到脑基m臂的患者中第12周相比，第24周的SSC进展抑制阳性得分的成就的变化变化是在第24周获得SSC进展的正分数的变化。到第12周，最初从第0周分配到安慰剂臂的患者中，在两组治疗之间在第24周抑制SSC进展的分数的比较是每周抑制SSC进展分数的每个元素的变化12两组治疗之间。次级终点的所有定性变量的比较将通过Fisher精确测试进行。优势比和95％的置信区间将根据Mantel和Haenszel的统计数据进行计算。对次级终点的所有定量变量的比较将通过非参数统计数据进行。


其他结果措施：
  1. 内皮素1 [时间范围：2年]
    两组治疗之间内皮素-1的比较动力学。

  2. VEGF [时间范围：2年]
    两组治疗之间VEGF的比较动力学。

  3. TGFβ[时间范围：2年]
    两组治疗之间TGFβ的比较动力学。

  4. Pro-BNP [时间范围：2年]
    两组治疗之间的pro-BNP比较动力学。

  5. HMGB1 [时间范围：2年]
    两组治疗之间HMGB1的比较动力学。

  6. IL-1α[时间范围：2年]
    两组治疗之间的比较动力学。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准

  • 年龄超过或等于18岁
  • 两个性别
  • 在育龄妇女的情况下，在研究期间应使用一种适当的避孕方法。至少应保持避孕，直到停用治疗为止。在接受研究之前，将进行妊娠试验以排除怀孕。
  • 书面知情同意
  • 根据美国风湿病学院（ACR）和欧洲反对风湿病（EULAR）标准的明确分类为SSC
  • 改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）单位超过或等于15，小于40

排除标准

  • 年龄小于18岁
  • 拒绝同意
  • 怀孕或泌乳
  • SSC的肾脏危机
  • 筛查前四周进行大型手术
  • 对人，人性化或鼠单克隆抗体的已知超敏反应
  • 由药物摄入最近的结核病所定义的活性结核病
  • 阳性干扰素释放测定（IGRA）定义的潜在结核病（IGRA）
  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）的慢性感染
  • 任何原发性免疫缺陷
  • 肝功能障碍定义为天冬氨酸氨基转移酶的5倍以上是正常极限（UNL）或总胆红素的5倍以上
  • 任何活性细菌感染
  • 活性实体瘤或血液系统恶性肿瘤
  • 需要总肠胃外营养的吸收不良
  • 中性粒细胞减少定义为任何绝对中性粒细胞计数低于1,000/mm3
联系人和位置

位置
布局表以获取位置信息
希腊
Laiko Athens综合医院病理生理学系
雅典，阿提基，希腊，11527
阿提京大学医院第四届内科
雅典，阿提基，希腊，12462
赞助商和合作者
希腊败血症研究所
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2019年7月27日
第一个发布日期icmje 2019年8月6日
上次更新发布日期2021年1月11日
实际学习开始日期ICMJE 2019年7月19日
实际的初级完成日期2021年1月7日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2019年8月1日）		抑制SSC进展的评分[时间范围：2年]
正分数至少包括以下四个评估元素。
  • 发炎的关节数量至少减少30％
  • 数字溃疡数量至少减少30％
  • MRSS至少下降30％
  • UCLA GIT评分系统至少降低了50％
  • SF-36至少增加50％
  • SSC的VAS至少降低了50％
  • 疲劳的VAS至少减少50％
  • 呼吸困难至少减少VAS 50％
  • BMI的任何增加（kg/m2）
  • 一氧化碳扩散能力（DLCO）的任何增加
  • 强迫生命力的任何增加（FVC）
  • 左心室射血分数至少增加10％（LVEF）
  • 肺动脉压力至少降低10％
  • 如NCMT评估，至少毛细管密度降低了10％
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2019年8月1日）		次要终点[时间范围：2年]
与最初从第0周分配到脑基m臂的患者中第12周相比，第24周的SSC进展抑制阳性得分的成就的变化变化是在第24周获得SSC进展的正分数的变化。到第12周，最初从第0周分配到安慰剂臂的患者中，在两组治疗之间在第24周抑制SSC进展的分数的比较是每周抑制SSC进展分数的每个元素的变化12两组治疗之间。次级终点的所有定性变量的比较将通过Fisher精确测试进行。优势比和95％的置信区间将根据Mantel和Haenszel的统计数据进行计算。对次级终点的所有定量变量的比较将通过非参数统计数据进行。
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标
（提交：2019年8月5日）
  • 内皮素1 [时间范围：2年]
    两组治疗之间内皮素-1的比较动力学。
  • VEGF [时间范围：2年]
    两组治疗之间VEGF的比较动力学。
  • TGFβ[时间范围：2年]
    两组治疗之间TGFβ的比较动力学。
  • Pro-BNP [时间范围：2年]
    两组治疗之间的pro-BNP比较动力学。
  • HMGB1 [时间范围：2年]
    两组治疗之间HMGB1的比较动力学。
  • IL-1α[时间范围：2年]
    两组治疗之间的比较动力学。
原始其他预先指定的结果指标
（提交：2019年8月1日）
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间内皮素-1的比较动力学。
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间VEGF的比较动力学。
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间TGFβ的比较动力学。
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间的pro-BNP比较动力学。
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间HMGB1的比较动力学。
  • 探索性终点[时间范围：2年]
    两组治疗之间IL-1α的比较动力学。
描述性信息
简短的标题ICMJE脑牛动物症的益处在全身性硬化症患者中
官方标题ICMJE通过诊断性硬化症抑制器官功能障碍抑制器官功能障碍的临床功效：概念双盲随机临床试验（光试）
简要摘要这是一种概念验证RCT，试图产生证据表明，通过给药抑制IL-1α可能会抑制SSC的进展。
详细说明

全身性硬化症（SSC也称为硬皮病）是一种毁灭性的慢性免疫介导的炎症综合征，其特征是进行性器官功能障碍。最常见的系统是皮肤，胃肠道，肺和心脏。毛细血管内皮涉及导致缺血和数字坏死。患者发展为肺动脉高压（PHA）和GAD交换失败的间质性肺疾病（ILD）原型。几乎所有患者还出现了肠道运动障碍的迹象，导致胃肠道回流和腹胀1。 SSC的标志是皮肤和内部器官的纤维化，自身抗体的产生和血管病。 SSC是唯一伴有大量致死性的风湿病。到目前为止，尚无针对发病机理的特定治疗方法。

SSC发病机理中的主要分母是成纤维细胞增殖的激活，用于产生前胶原蛋白和组织中胶原蛋白的沉积。这导致器官纤维化和器官功能障碍。成纤维细胞的激活可能来自转化生长因子-β（TGFβ）和白介素（IL）-1α3。在66名日本SSC患者中测量了循环IL-1α，并与年龄和性别健康的比较器相匹配的19例。 IL-1α明显大于比较器。有限的皮肤SSC和弥漫性皮肤SSC4患者之间的水平相似。与IL-1β相反，IL-1α定位在细胞膜上，并将其转运到核充当转录因子的核。健康受试者的成纤维细胞仅在激活后才产生IL-1α，而SSC患者的成纤维细胞通过恶性自分泌途径广泛产生IL-1α。更确切地说，IL-1R1受体在SSC患者的成纤维细胞上过度激活。该受体通过相同的成纤维细胞与组成性过量产生的IL-1α结合，这导致了成纤维细胞激活的恶性循环和前胶原蛋白的产生。此外，从受损或压力细胞的细胞胞质中过多释放了预先形成的IL-1α会导致造血细胞通过血管壁的内皮激活和破坏血管壁募集到炎症部位，至少部分地解释了，至少部分地解释了脉管疾病SSC。最近已经显示，在SSC5患者的循环中，血小板微粒和危险相关的分子模式（潮湿）（例如高迁移率组Box-1（HMGB1））增加。潮湿还可以通过SSC患者的IL-1依赖机制来激活血小板激活。

脑牛动物（MABP1）是一种直接从人类B淋巴细胞克隆的第一类真实人单克隆抗体，该抗体特异性地靶向并中和IL-1α。到目前为止，该药物已经在疾病区域的三项随机临床试验（RCT）中进行了测试。转移性结肠癌和Hidradenitis Purpurativa（HS）。 HS是一种慢性毁灭性皮肤病，会影响富含聚腺腺体的皮肤区域。每隔一周以7.5mg/kg的剂量静脉注射妇女奶昔，持续12周；将功效与安慰剂进行了比较。该RCT招募了20例患有失败或不符合Adalimumab治疗的严重HS患者； 60％的人对百咪酮反应，而安慰剂比较剂的10％（p：0.035）。该试验的显着特征是提供概念概念，用于妇女牛皮蛋白酶的作用机理，涉及人类β-德防fefensin-2（HBD-2）产生的下调（HBD-2）。更确切地说，在12周的治疗期结束时，用热杀死的金黄色葡萄球菌刺激了全血。通过超声测量，安慰剂治疗的比较器的总血液能力与所涉及的皮肤深度的降低负相关。这种负面的关联不再存在于经氏菌治疗的患者中。在另一个大规模的RCT中，在207例转移性或不可切除的结直肠癌患者中静脉内服用了脑牛蛋白酶，并与102例接受安慰剂治疗的患者进行了比较。这项研究的主要终点是复合材料，涉及稳定或增加的体重，稳定性或至少两到三个疼痛，疲劳和厌食症的症状的改善。这是在33％的症状治疗的33％和安慰剂治疗的患者中实现的（p：0.0045）。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：顺序分配
干预模型描述：
被分配给皮下诊断症或安慰剂的患者12周（1：1随机分配，盲期），然后将所有患者分配到皮下脑基mi以下12周（开放标记时期）
掩盖：四倍（参与者，护理提供者，调查员，成果评估者）
主要目的：治疗
条件ICMJE硬皮病，系统性
干预ICMJE
  • 药物：MABP1（贝尔梅基马犬）或安慰剂
    周期A：患者用400mg脑牛单抗或匹配的安慰剂随机分配1：1到每周皮下治疗12周
  • 药物：MABP1（贝尔梅基马布）
    周期B：所有每周用皮下400毫克脑牛动物治疗的患者持续12周
研究臂ICMJE
  • 实验：脾气动物（MABP1）
    干预措施：
    • 药物：MABP1（贝尔梅基马犬）或安慰剂
    • 药物：MABP1（贝尔梅基马布）
  • 实验：安慰剂
    干预措施：
    • 药物：MABP1（贝尔梅基马犬）或安慰剂
    • 药物：MABP1（贝尔梅基马布）
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃，不招募
实际注册ICMJE
（提交：2019年8月1日）		 20
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年7月19日
实际的初级完成日期2021年1月7日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准

  • 年龄超过或等于18岁
  • 两个性别
  • 在育龄妇女的情况下，在研究期间应使用一种适当的避孕方法。至少应保持避孕，直到停用治疗为止。在接受研究之前，将进行妊娠试验以排除怀孕。
  • 书面知情同意
  • 根据美国风湿病学院（ACR）和欧洲反对风湿病（EULAR）标准的明确分类为SSC
  • 改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）单位超过或等于15，小于40

排除标准

  • 年龄小于18岁
  • 拒绝同意
  • 怀孕或泌乳
  • SSC的肾脏危机
  • 筛查前四周进行大型手术
  • 对人，人性化或鼠单克隆抗体的已知超敏反应
  • 由药物摄入最近的结核病所定义的活性结核病
  • 阳性干扰素释放测定（IGRA）定义的潜在结核病（IGRA）
  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）的慢性感染
  • 任何原发性免疫缺陷
  • 肝功能障碍定义为天冬氨酸氨基转移酶的5倍以上是正常极限（UNL）或总胆红素的5倍以上
  • 任何活性细菌感染
  • 活性实体瘤或血液系统恶性肿瘤
  • 需要总肠胃外营养的吸收不良
  • 中性粒细胞减少定义为任何绝对中性粒细胞计数低于1,000/mm3
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE希腊
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04045743
其他研究ID编号ICMJE光
有数据监测委员会不
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：不
责任方希腊败血症研究所
研究赞助商ICMJE希腊败血症研究所
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE不提供
PRS帐户希腊败血症研究所
验证日期2021年1月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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