• 总生存率中位数[时间范围：2年]
  总体存活率被计算为由于任何原因而导致的注册日期到死亡日期的天数。从注册日期开始评估总生存期，直到24个月。
• 总回应率（ORR）[时间范围：2年]
  通过recist v1.1确定患者的总体反应率（ORR）。指南，CT扫描中肿瘤体积至少降低了30％。 ORR是通过基于RECIST v1.1的部分反应添加完整的反应来计算的，该反应在每个患者的每种疾病评估中都记录下来。从治疗的第1天开始评估ORR至24个月的研究闭合。
• 通过CTCAE V5.0评估的治疗相关不良事件的患者数量[时间范围：2年]
  从研究治疗的第1天开始，将使用CTCAE V5.0评估不良事件，直到每名患者上一次研究治疗的30天，通过研究闭合，长达24个月。用吉西他滨和用PVHA和pembrolizumab治疗的患者的3级或更高不良事件的量度率。

• 评估治疗前和治疗PD-L1 [时间范围：2年]
  测量治疗前和治疗PD-L1表达患者的比率。
• 评估肿瘤透明质酸（HA）水平[时间范围：2年]
  在每个患者的研究治疗过程中，将在肿瘤活检样本中测量透明质酸水平，并评估数据闭合，长达24个月。研究人员将计算从透明质酸高地位到低位的患者数量。评估肿瘤样品中治疗前和治疗后透明质酸水平，并与ORR，PFS和OS相关。
• 通过治疗[时间范围：2年]的免疫效应细胞变化
  在每个患者的研究治疗期间，在肿瘤组织样本中测量了T细胞和巨噬细胞亚群的免疫组织化学，并评估了数据，直到研究闭合，长达24个月。评估肿瘤样品中治疗前和治疗后免疫效应细胞水平，并与ORR，PFS和OS相关。
• 有额外组织的患者数量[时间范围：2年]
  在每个患者研究期间获得的肿瘤活检中未使用的肿瘤组织将是冷冻保存的。评估可用于冷冻固定的其他组织的患者数量。
• 有可用肿瘤组织的患者数量创建器官培养[时间范围：2年]
  在每种患者研究期间获得的肿瘤活检中未使用的肿瘤组织将用于产生肿瘤衍生的类器官。

确定吉西他滨加NAB-甲酰胺与PVHA和Pembrolizumab结合使用的疗效，这是通过无进展生存（PFS）测量的。

假设：与化学疗法的历史控制相比，吉西他滨，Nab-Paclitaxel，PVHA和Pembrolizumab的组合将改善PFS。

3.2次要目标和假设

1. 目的：估计总体生存中位数（OS）
2. 目的：通过实体瘤中的响应评估标准确定总体反应率（ORR）（Recist v1.1）。
3. 目的：确定与PVHA和Pembrolizumab的Gemcitabine Plus Nab-Paclitaxel的毒性和耐受性。

假设：与化学疗法的历史控制相比，吉西他滨，Nab-Paclitaxel，PVHA和Pembrolizumab的组合将是安全的，并改善OS和ORR。

3.3探索目标

1. 目的：评估治疗前和治疗PD-L1和Hyaluronan（HA）状态并与PFS，ORR和OS相关。
2. 目的：测量透明质酸的基质改​​变和基质降解并与临床益处相关。
3. 目的：量化免疫效应细胞的预处理和治疗变化，并与临床益处相关。
4. 目的：冷冻疗法进行其他肿瘤组织以进行未来的分析，包括但不限于DNA和RNA测序。
5. 目的：从核心活检标本中创建器官培养物以进行未来的研究。

纳入标准：

• 在签署知情同意书的那天至少18岁的男性/女性参与者，未经治疗的组织学确认对IV期IV期胰腺导管腺癌的诊断将被纳入本研究。
• 男性参与者：

男性参与者必须同意在治疗期间使用该方案附录3中详细介绍的避孕措施，并在最后剂量的研究治疗后至少120天，并在此期间避免捐赠精子。

• 女参与者：

如果女性参与者未怀孕而不是母乳喂养，则有资格参加，并且至少有一个条件适用：不如附录3所定义的生育潜力的女人（WOCBP）

一个同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少120天内遵循避孕指导的WOCBP。

• 参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意。必须告知患者或其合法授权的代表本研究的研究性质。
• 根据RECIST 1.1标准进行计算机断层扫描（CT）扫描和/或MRI的可测量疾病。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前受辐照区域的病变被认为可以测量。
• 愿意接受治疗前的核心或肿瘤病变的移动活检，除非患有15例FFPE未染色的肿瘤组织载玻片的患者可选。如果15个FFPE未染色的载玻片是不可用的，则仅在可以通过不重要的风险程序获得的情况下，才能进行预处理活检。重大的风险程序包括（但不限于）大脑的活检，肺 /纵隔，胰腺或内窥镜手术，延伸到食道，胃或肠子之外。通过重大风险程序的任何活检都是可选的。对于进行可选活检的患者，当可能的风险活检可能是可选的活检将作为治疗前组织样本。在第7.1.2.7节中进一步概述了活检要求。
• 愿意在第8周（对于前20名可评估的患者）进行现场治疗核心或移植肿瘤活检。对治疗活检的活检风险要求与治疗前活检和上述第7.1.2.7节相同。
• 具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0至1。ECOG的评估应在治疗第1天之前的第7天内进行。 。
• 预期寿命≥20周。
• 如下表所定义的足够器官功能（表1）。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

排除标准：

• WOCBP在第一次剂量研究治疗前72小时内进行尿液妊娠阳性测试（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 在研究治疗的第一个剂量之前，已经接受了任何先前的全身抗癌治疗，包括其转移性胰腺导管腺癌的研究剂。这包括任何在辅助治疗≤6个月的患者。

注意：由于以前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有不良事件（AE）中恢复。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。

注意：如果参与者接受了大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复过来。

• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2剂或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2剂的任何治疗（例如，细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），OX40，CD137）。
• 在研究治疗的第一次剂量之前，已经接受了先前接受转移性胰腺导管腺癌的放疗。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的4周内使用了研究装置。
• 具有免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 在过去的3年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗。注意：不排除皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌，原位宫颈癌）接受潜在治疗疗法的参与者。
• 无论是否接受过治疗，都有中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的已知史。
• 具有严重的超敏反应（≥Grade3）至吉西他滨，Nab-Paclitaxel，PVHA或Pembrolizumab和/或其任何赋形剂。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是全身治疗的一种形式。
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 具有需要全身治疗的主动感染。
• 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（HCV）（定义为可检测的HCV RNA）感染。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行测试。
• 肝肝硬化。
• 有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。
• 目前正在注册后的10天内使用醋酸甲酯或乙酸替代药物。
• 有需要干预 /治疗的脑血管事故（CVA），短暂性缺血发作（TIA）或颈动脉疾病的病史。
• 在过去的12个月中，患有纽约心脏协会III或IV心脏病（附录5）或心肌梗塞。
• 已经对透明质酸酶过敏。

• 具有深静脉血栓形成（DVT），PE或已知的血栓栓塞事件的临​​床证据。

  1. 具有表面静脉血栓形成的受试者符合条件。
  2. 具有内脏/斑点静脉血栓形成的受试者仍然符合条件，如果研究者认为内脏/斜静脉静脉血栓形成主要与转移性胰腺癌基本疾病的解剖位置有关。
• 主动出血问题或与高出血风险相关的病理状况。
• 无法忍受低分子量肝素1 mg/kg作为预防。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
• 是怀孕或母乳喂养，或者期望在预计的研究期限内怀孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天进行筛查。