• 通过量度（ORR）[时间范围：1年]，单独或与BI 754091结合ATP128或与BI 754091结合评估抗肿瘤效应
  基于实体瘤（Recist）1.1版的响应评估标准
• 确认ATP128的建议2阶段2剂量（RP2D）与BI 754091 [时间范围：1年]结合使用
  基于对AE的评估，在药效学的支持下
• 通过量度最佳总体响应（BOR）[时间范围：1年]，单独或与BI 754091结合评估ATP128的抗肿瘤效应
  基于实体瘤（Recist）1.1版的响应评估标准
• 通过量度（DOR）[时间范围：1年]，单独或与BI 754091结合评估ATP128或与BI 754091的抗肿瘤效应
  基于实体瘤（Recist）1.1版的响应评估标准
• 单独或通过量度无效生存（PFS）来评估ATP128或与BI 754091结合的抗肿瘤效应[时间范围：1年]
  基于实体瘤（Recist）1.1版的响应评估标准
• 通过衡量无复发生存率（RFS）[时间范围：1年]，单独或与BI 754091结合评估ATP128的抗肿瘤效应
  基于实体瘤（Recist）1.1版的响应评估标准

• 通过对血液和肿瘤样品进行的分析来评估单独或与BI 754091结合ATP128的体液和细胞免疫反应[时间范围：4.5个月]
  免疫监控基于对血清，外周血单核细胞（PBMC）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）的体液和细胞免疫反应的抗原特异性的分析（TILS）
• 通过液体活检测定法检测2B患者的早期复发信号[时间范围：1年]
  基于血浆中的CTDNA检测

这是一项多中心的非随机1B研究，可评估单独或与BI 754091结合使用ATP128的安全性和耐受性。

ATP128是一种自我辅助的嵌合重组蛋白疫苗，结合了程序性细胞死亡1（PD-1）阻滞，用于治疗微卫星稳定（MSS）患者，对PD-1阻断的反应不反应。用ATP128测试的PD-1抑制剂是属于人类免疫球蛋白G4（IgG4）抗体的BI 754091化合物。

赞助商计划在组织学或细胞学上确认的IV期结直肠癌的32例患者招募三个不同的患者人群：

• 队列1A：6例IV期结肠癌（CRC）患者患有护理标准（SOC）疗法的患者
• 队列1B，2A：11例IV期微卫星稳定/不匹配维修功能（MSS/MMRP）CRC患有稳定疾病（SD）或部分反应（PR）的患者（在第一行SOC之后（最少6个月持续时间））
• 队列2B：15例IV期MSS/MMRP肝限制转移性CRC患者

符合本研究的患者将根据其疾病的不同：这四个队列中的一个：

• 队列中的患者将作为单个代理接收ATP128
• 队列1B的患者，2A将与BI 754091联合接受ATP128
• 队列2B中的患者将在肝手术前后联合使用BI 754091的ATP128

• 结直肠癌
• MSS
• IV期结肠癌
• IV期直肠癌
• 转移性结直肠癌
• 肝转移结肠癌

• 药物：ATP128
  6注射ATP128
• 药物：BI 754091
  BI 754091的≥7次输注

• 实验：队列1A
  6例IV期CRC患者的SOC治疗失败
  干预：药物：ATP128
• 实验：队列1B
  6例IV期MSS/MMRP CRC患者在SC的第一行后为SD或PR（至少为6个月的持续时间为6个月）
  干预措施：

  • 药物：ATP128
  • 药物：BI 754091
• 实验：队列2A
  5例IV期MSS/MMRP CRC患者在SC的第一行后为SD或PR（至少为6个月的持续时间为6个月）
  干预措施：

  • 药物：ATP128
  • 药物：BI 754091
• 实验：队列2B
  15例IV期MSS/MMRP肝限制转移性CRC患者
  干预措施：

  • 药物：ATP128
  • 药物：BI 754091

纳入标准：

队列1A

1. 理解和愿意为研究提供书面知情同意书（ICF）的能力。
2. 年龄≥18岁。
3. 患有组织学或细胞学上确认的IV期CRC患者，他们的标准疗法失败。
4. 必须接受护理标准的全身治疗标准，包括氟嘧啶 - 阿沙利铂和/或基于/或伊立替康的基于IV期CRC疾病的治疗。
5. 由本地现场研究者/放射科医生评估确定的每条恢复v1.1的计算机断层扫描或磁共振成像至少存在1个可测量的病变。
6. 至少存在一种可重复活检的肝病变，理想情况下不是用于测量的肝病。
7. 愿意进行两次新鲜的肝活检（预处理和治疗）。
8. 东部合作肿瘤小组（ECOG）绩效状态0至2（请参阅附录1）。
9. 预期寿命至少3个月。
10. 所有毒性的分辨率和最新疗法的1级或更低疗法的任何毒性作用（脱发除外）。 ≤2级神经病和≤2级疲劳的患者是例外，可能会招募。
11. 在研究治疗开始前7天≤7天定义的足够肾脏，肝和血液学功能。
12. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L。
13. 绝对淋巴细胞计数≥0.5×109/l。
14. 血小板≥100×109/l。
15. 血红蛋白水平≥9g/dL。
16. 根据Cockcroft-Gault的公式，测量或计算的肌酐清除率（肾小球过滤率也可以代替肌酐清除率）≥50ml/min（请参阅附录6）。
17. 总胆红素≤1.5×正常的上限（ULN）；如果总胆红素> 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤1.5倍ULN。如果总胆红素总≤3×ULN，患有已知吉尔伯特综合征的患者可能会招募。
18. 丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）≤2.5×ULN或≤5x ULN肝受累的患者。

19. 如果女性未怀孕，则有资格参加（请参阅附录2），而不是母乳喂养，并且至少适用以下条件：

    附录2中所定义的没有生育潜力的女性（WOCBP），或者同意在治疗期间使用附录2中概述的高效避孕方法，以及在最后剂量的研究治疗和拒绝后至少180天内概述的避孕方法。从此期间捐赠鸡蛋。

20. 男性患者必须同意使用该方案的附录2中详细介绍的避孕药，并在最后剂量的学习治疗后至少180天，并在此期间避免捐赠精子。

队列1B，2A：

1. 理解和愿意为研究提供书面知情同意书（ICF）的能力。
2. 年龄≥18岁。
3. 在组织学或细胞学上证实的CRC和MSS/ MMR熟练状态通过聚合酶链反应（PCR）/免疫组织化学或下一代测序（NGS）测定（NGS）在当地机构的确认。

4. 必须接受IV期疾病的SOC系统疗法（医师选择）的第一线并完成了治疗。他们必须在完成本疗法完成后，必须有持续的部分反应（PR）或稳定疾病（SD），研究人员定义的治疗疗法，但最少的6个月数。

   注意：患者可能还接受过先前治疗II期或III期结肠癌的辅助治疗，但是在治疗结束后超过6个月的情况下，II和III期的辅助治疗将不被视为先前的治疗方法。

5. 由本地现场研究者/放射科医生评估确定的每条恢复v1.1的计算机断层扫描或磁共振成像至少存在1个可测量的病变。
6. 至少存在一种可重复活检的肝病变，理想情况下不是用于测量的肝病。如果研究人员认为活检是对患者健康/病情的风险或不适当的不便，则可能会跳过（但是，至少有50％的患者必须进行配对的活检）。
7. 愿意进行两次新鲜的肝活检（预处理和治疗）。如果研究人员认为活检是对患者健康/病情的风险或不适当的不便，则可能会跳过（但是，至少有50％的患者必须进行配对的活检）。
8. ECOG性能状态0至2（请参阅附录1）。
9. 预期寿命至少6个月。
10. 可以解决所有毒性的分辨率和对1年级或更低级的最新疗法的任何毒性作用（脱发除外）。 ≤2级神经病和≤2级疲劳的患者是例外，可能会招募。
11. 足够的肾脏，肝，甲状腺和血液学功能由实验室参数定义≤7天，在研究治疗开始前7天。
12. 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/l。
13. 绝对淋巴细胞计数≥0.5×109/l。
14. 血小板≥100×109/l。
15. 血红蛋白水平≥9g/dL。
16. 根据Cockcroft-Gault的公式，测量或计算的肌酐清除率（肾小球过滤率也可以代替肌酐清除率）≥50ml/min（请参阅附录6）。
17. 总胆红素≤1.5×ULN;如果总胆红素> 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤1.5倍ULN。如果总胆红素总≤3×ULN，患有已知吉尔伯特综合征的患者可能会招募。
18. 肝受累的患者的Alt/AST≤2.5×ULN或≤5×ULN。

19. 如果女性未怀孕，则有资格参加（请参阅附录2），而不是母乳喂养，并且至少适用以下条件：

    附录2中所定义的没有生育潜力的女性（WOCBP），或者同意在治疗期间使用附录2中概述的高效避孕方法，以及在最后剂量的研究治疗和拒绝后至少180天内概述的避孕方法。从此期间捐赠鸡蛋。

20. 男性患者必须同意使用该方案的附录2中详细介绍的避孕药，并在最后剂量的学习治疗后至少180天，并在此期间避免捐赠精子。

队列2B：

1. 理解和愿意为研究提供书面知情同意书（ICF）的能力。
2. 年龄≥18岁。
3. 在组织学或细胞学上确认的CRC和MSS/MMR熟练状态通过PCR/免疫组织化学或NGS分析确认。
4. 肝限制期IV期CRC的放射学证据（CT/MRI）。

5. 必须接受第一线新辅助SOC系统治疗（医师选择），以进行IV期疾病。可能已经收到了这种系统性SOC治疗长达12周。

   注意：患者可能还接受过先前治疗II期或III期结肠癌的辅助治疗，但是在治疗结束后超过6个月的情况下，II和III期的辅助治疗将不被视为先前的治疗方法。

6. 新辅助化疗后没有疾病进展。
7. 有资格接受治疗意图的整体手术。
8. ECOG性能状态0至2（请参阅附录1）。
9. 预期至少12个月。
10. 足够的肾脏，肝，甲状腺和血液学功能由实验室参数定义≤7天，在研究治疗开始前7天。
11. 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109 /l。
12. 绝对淋巴细胞计数≥0.5×109 /l。
13. 血小板≥100×109/l。
14. 血红蛋白水平≥9g/dL。
15. 根据Cockcroft-Gault的公式，测量或计算的肌酐清除率（肾小球过滤率也可以代替肌酐清除率）≥50ml/min（请参阅附录6）。
16. 总胆红素≤1.5×ULN;如果总胆红素> 1.5 x ULN，则直接胆红素必须≤1.5倍ULN。如果总胆红素总≤3×ULN，患有已知吉尔伯特综合征的患者可能会招募。
17. 肝受累的患者的Alt/AST≤2.5×ULN或≤5×ULN。

18. 如果女性未怀孕，则有资格参加（请参阅附录2），而不是母乳喂养，并且至少适用以下条件：

    附录2中所定义的没有生育潜力的女性（WOCBP），或者同意在治疗期间使用附录2中概述的高效避孕方法，以及在最后剂量的研究治疗和拒绝后至少180天内概述的避孕方法。从此期间捐赠鸡蛋。

19. 男性患者必须同意使用该方案的附录2中详细介绍的避孕药，并在最后剂量的学习治疗后至少180天，并在此期间避免捐赠精子。

排除标准：

所有队列：

1. 不愿或无法遵守协议要求或给予知情同意。
2. 胃肠道肠梗阻（部分或完整）。
3. 参与任何其他研究药物或设备的研究都需要医疗监测率批准。
4. 在4周内或5个半衰期（以较短者为准）内进行研究治疗之前的单克隆抗体（以较短为准），除了贝伐单抗（Avastin®）以外，该抗体（Avastin®）可能在开始研究治疗后的15天内已收到。
5. 先前使用检查点抑制剂（反编程死亡1（抗PD-1），抗编程死亡指 - 辅助1（抗PD-L1），抗胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（抗CTLA-44）（抗cTLA-44）的治疗（抗PD-L1）（抗PD-L1） ）。患者一定不能接受任何研究性免疫疗法。
6. 在开始研究治疗后的15天内，先前的化学疗法或靶向小分子治疗。
7. 在入学后的2周内或入学后4周内，在中枢神经系统（CNS）的情况下进行了放射疗法，该疗法需要≥4周的冲洗。患者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。
8. 在入学前12周内（根据调查人员的判断）手术。
9. 已知的额外恶性肿瘤正在进行或需要积极治疗，或在研究进入2年内其他恶性肿瘤的病史，除了治疗的基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌，浅表膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，癌，现场癌子宫颈，导管或小叶癌的原位，或其他非侵入性或懒惰的恶性肿瘤，或治疗治疗后，患者无病的癌症是无病的1年。
10. 免疫抑制包括继续使用全身性（在注射部位或附近）或附近的局部类固醇（不包括吸入和眼滴的皮质固醇）或用于任何并发状态的免疫抑制剂。所有其他皮质类固醇必须在首次研究治疗给药前4周停止>。
11. 对MCRC的先前疫苗接种（治疗和/或预防性）。
12. 孕妇/护理妇女或不愿意在学习课程期间遵守可接受的避孕方法。
13. 自身免疫性疾病的史，包括白癜风或儿童哮喘以外的任何活性自身免疫性疾病。
14. 需要局部免疫抑制剂的皮肤病学疾病。
15. 需要全身性抗体，抗真菌药或抗病毒药物治疗的慢性或同时活跃感染疾病。
16. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知的免疫缺陷综合征（AIDS）的已知病史。除非当地卫生当局规定，否则不需要艾滋病毒测试。

17. 具有丙型肝炎（乙型肝炎病毒表面抗原[HBSAG]反应性）或丙型肝炎（HCV RNA）的已知史。

    注意：必须进行测试以确定资格。 - 丙型肝炎病毒DNA必须是无法检测的，并且在筛查访问时HBSAG阴性。 - 乙型肝炎抗体测试允许在HCV RNA不属于护理的一部分的国家中进行筛查。在这些情况下，将排除HCV抗体阳性患者。 - 如果HCV RNA在筛查时无法检测到，则允许对HCV进行明确治疗的患者。

18. 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。
19. 已知的大脑水肿。
20. 在开始研究治疗前30天内收到的实时疫苗接种。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，鸡肉痘，黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。但是，鼻内流感疫苗（Flumist®）是活疫苗，不允许。
21. 对任何研究药物或研究药物成分的过敏或过敏史。

22. 调查人员判断中的任何条件使患者不适合试用。

    队列1b，2a，2b：

23. 已经接受了超过1阶段IV疾病的治疗（在队列2b中的新辅助治疗为1行）。
24. 在过去5年内肺炎病史。
25. 主动间质肺疾病（ILD）/肺炎或ILD/肺炎病史需要全身性类固醇和/或脉搏血氧饱和度小于92％的“房间空气”。

26. 以下任何心脏标准：

    • 平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒。
    • 任何临床上重要的异常（由研究者评估）以节奏，静息心电图的传导或形态（例如，完整的左束分支块），第三级心脏块。
    • 增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史或40岁以下的无法解释的突然死亡，或任何延长QT QT的伴随药物间隔（根据机构指南）。
    • 射血分数（EF）<55％或机构标准正常的下限将被排除。只有在研究者（或治疗医师或两者都怀疑对心脏疾病产生负面影响的心脏疾病）的情况下，才可以根据局部标准在筛查期间测量EF，以确认资格（例如，超声心动图[ECHO），多echo术，多echo。封闭式的采集扫描[MUGA]。只要有临床证据表明，自从研究人员或研究人员认为，这是EF值没有恶化的，可以接受对EF之前6个月的历史性测量。治疗医师或两者兼而有之。