• 影像学响应[时间范围：最多3年]
  将根据实体瘤（Intrecist）中与免疫相关的反应评估标准进行测量。将获得目标响应率（ORR）及其95％置信区间的点估计值。
• 最佳调查员的响应[时间范围：最多3年]
  将按以下重要性进行评估：完全反应（CR），部分反应（PR），稳定疾病（SD），进行性疾病（PD），而无法评估。将获得ORR及其95％置信区间的点估计值
• 与治疗相关的3级或更高不良事件的发生率（AES）[时间范围：最后剂量后100天]
  将根据第5.0版的不良事件的常见术语标准进行分级。安全数据将被列出。

• 无进展生存[时间范围：最多3年]
  将由可评估人群的侵犯标准定义。将通过Kaplan-Meier方法估算，并用Kaplan-Meier曲线和对数等级测试从治疗开始直至死亡或PD
• 总体生存[时间范围：最多3年]
  将通过Kaplan-Meier方法估算，并用Kaplan-Meier曲线和对数等级测试从治疗开始到死亡发生
• 时间（几天）响应标准[时间范围：最多3年]
  将由侵犯标准定义。将通过Kaplan-Meier方法估算，并用Kaplan-Meier曲线和对数等级测试从治疗开始到响应时间。
• 响应持续时间[时间范围：最多3年]
  将通过Kaplan-Meier方法估算，并用Kaplan-Meier曲线和对数等级测试总结，从第一个部分或CR到PD或死亡时间或死亡的受试者，
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多3年]
  可评估人群中侵犯标准定义的CR，PR或SD患者的比例。将获得DCR及其95％置信区间的点估计值。

主要目标：

I.在BRAFV600E，微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（MCRC）患者中，用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后的总体反应率（ORR）。

ii。确定Nivolumab，Encorafenib和Binimetinib在BRAFV600E的患者MSS MCRC患者中的安全性和耐受性。

次要目标：

I.用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后，估计中值无进展生存期（PFS）。

ii。估计中值总体生存期（OS）在用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后。

iii。估计用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后的反应时间（TTR）。

iv。用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后，估计反应持续时间（DOR）。

V.用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗后估计疾病控制率（DCR）。

探索性（相关）目标：

I.在肿瘤组织，血液和粪便中用Encorafenib，Binimetinib和Nivolumab治疗时，基因组和免疫变化。

ii。在肿瘤组织，血液和粪便中用encorafenib，binimetinib和nivolumab治疗后，基因组和免疫变化与放射线照相反应相关。

iii。为了评估对比增强的计算机断层扫描（CT）成像的疾病负担，这是通过免疫相关的反应评估标准（无核心）（无核心）以及将转移性疾病的位置和模式与临床结局相关的。

大纲：

患者在第1-28天接受Encorafenib口服（PO）一次（QD），每天在1-28天进行两次Binimetinib PO，而Nivolumab在第1天进行静脉注射（IV）。 24个治疗周期。如果发生疾病进展或复发，则可以在临床试验的背景下恢复治疗。

完成研究治疗后，患者在30和100天后进行随访，然后每3个月进行一次。

• 转移性结肠腺癌
• 转移性结直肠腺癌
• 转移性微卫星稳定结直肠癌
• 转移性直肠腺癌
• 第三阶段结肠癌
• 第三阶段结直肠癌
• 第三期直肠癌
• 第三阶段结肠癌
• 第三阶段结直肠癌
• 第三阶段直肠癌
• IIIB期结肠癌
• IIIB期结直肠癌
• IIIB期直肠癌
• IIIC结肠癌
• IIIC结直肠癌
• IIIC直肠癌
• IV期结肠癌
• 第四阶段结直肠癌
• IV期直肠癌
• IVA期结肠癌
• IVA阶段结直肠癌
• IVA期直肠癌
• IVB阶段结肠癌
• IVB阶段结直肠癌
• IVB期直肠癌
• 阶段IVC结肠癌
• 阶段IVC结直肠癌
• IVC期直肠癌

• 药物：Binimetinib
  给定po
  其他名称：

  • Arry-162
  • Arry-438162
  • MEK162
  • 梅克托维
• 药物：Encorafenib
  给定po
  其他名称：

  • Braftovi
  • LGX 818
  • LGX-818
  • LGX818
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO
• 其他：问卷管理
  辅助研究

纳入标准：

• 参与者必须在组织学或细胞学上确认结肠或直肠腺癌的诊断，并根据实体瘤的反应评估标准（Recist 1.1）标准的临床证实无法切除和/或转移性疾病的临床证实。
• 通过在临床实验室改善法（CLIA）实验室中检测到的BRAFV600E肿瘤的确认
• 通过在CLIA认证实验室进行的测试确认MSS状态
• 先前用至少一种全身化疗方案治疗MCRC，或在辅助化疗后6个月内开发不可切除或转移性疾病的复发/进展，用于切除的CRC
• 东部合作肿瘤组绩效状态（ECOG PS）= <1（Karnofsky> = 70％）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.0 x 10^9/l
• 血红蛋白（HGB）> = 9 g/dl，有或没有输血
• 血小板（PLT）> = 100 x 10^9/l没有输血

• 总胆红素= <<1.5 x正常（ULN）和<2 mg/dl的上限

  • 注意：如果胆红素总水平> 1.5 x ULN和/或患有吉尔伯特氏病的患者如果胆红素的直接水平为= <0.5 mg/dl或ULN，则允许使用吉尔伯特氏病。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3 x ULN
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或计算出的肌酐清除率（按Cockcroft-Gault确定）> = 50 ml/min筛选时
• 校正的QT（QTC）间隔= <480毫秒（最好是一式三份心电图中的平均值[ECGS]）
• 能够理解书面知情同意文件的能力，并愿意签署该文件

• 研究药物对发展中胎儿的影响尚不清楚。女性患者必须在绝经后至少1年，手术无菌至少6周，或者必须同意采取适当的预防措施，以避免在研究治疗后5个月筛查至5个月

  • 女性育种潜力的女性参与者（WOCBP）必须同意使用足够的避孕措施： *在研究期间，请参阅下面的列表 *，在研究期间和5个月（即30天[排卵周期）以及研究所需的时间在上次进行研究治疗后，药物将经历大约五个半衰期）。仅对于所有生育潜力的女性，妊娠试验结果必须在开始治疗后24小时内为阴性。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
  • 与WOCBP进行性活跃的男性必须同意遵循避孕方法的指示 *请参阅下面的列表 *本段的列表 *与Nivolumab的研究时间和最后一次研究治疗后的7个月（IE，90天）（IE，90天）精子周转的持续时间]加上研究药物经历大约五个半衰期所需的时间。

  • 公认的避孕方法：

    • 与患者的首选和通常的生活方式一致时，性交完全禁欲
    • 双屏障方法
    • 避孕套与使用宫内装置结合使用
    • 避孕套与使用隔膜结合使用
    • 避孕片或阴道环
    • 口服，可注射或植入避孕药
    • 由于Encorafenib诱导CYP3A4的潜力，仅当与其他高效或可​​接受的方法结合时，允许使用激素剂（包括但不限于避孕贴，阴道环，口服，可注射避孕药或植入避孕药）
    • 在接受研究治疗之前，至少6周，至少6周，手术灭菌（双侧卵巢切除术，进行或没有子宫切除术，输卵管结扎术或输精管切除术）。仅在卵巢切除术的情况下，只有在葡萄糖的繁殖状态通过叶酸激素，卵泡刺激激素和/或雌二醇的随访水平得到证实，才证实该女性的生殖状态。
  • 接受或参加该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及最后一次进行研究治疗后100天使用足够的避孕
• 能够服用口服药物

排除标准：

• 同时进行皮质类固醇治疗或同时使用任何其他免疫抑制药物（允许在研究中使用皮质类固醇作为IV对比度过敏/反应的预先治疗）。接受每日类固醇替代疗法的受试者（相当于泼尼松= <10 mg）作为此规则的例外
• 先前的免疫检查点治疗，包括但不限于抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4（CTLA-44） ）抗体或任何其他先前的免疫疗法抗体剂
• 先前的B-RAF（BRAF） - 或有丝分裂原激活的细胞外激酶（MEK）靶向治疗
• 对Binimetinib或Encorafenib或其赋形剂的任何成分的已知超敏反应或禁忌症
• 先前的同种异体组织/固体器官移植
• 需要口服或IV类固醇的间质肺疾病（ILD）或肺炎病史
• 在研究药物第一次给药之前30天内，接收活疫苗。允许不含活病毒的季节性流感疫苗
• 归因于人道化或人类单克隆抗体治疗的3或4级过敏反应的史
• 主动感染需要并发抗生素使用

• 任何有症状的脑转移

  • 注意：在没有皮质类固醇和抗癫痫疗法的情况下，先前接受过或未经治疗的患者。脑转移必须稳定> = 4周，并具有成像（例如，磁共振成像[MRI]或计算机断层扫描[CT]），在筛选时没有表现出当前进行性脑转移的证据
• 瘦脑疾病
• 研究进入后的3年内以前或同时发生恶性肿瘤，但有以下例外：经过足够治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅表膀胱癌，前列腺上皮内肿瘤，宫颈癌或其他非侵入性或其他非侵袭性或其他疾病的恶性恶性；在研究进入前至少3年，其他固体瘤经过严格治疗而没有复发的证据

• 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉血管成形术或支架）<筛查前6个月
  • 有症状的慢性心力衰竭（即2级或更高），临床意义心律失常和/或传导异常<6个月（包括静止心动过缓，不受控制的心房纤维化或不受控制的parosparosmal superpraventrapraventrabalravencularcular cachycardia）
  • 左心室射血分数（LVEF）<50％，通过多门获得采集（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定
• 尽管当前治疗
• 已知的HIV阳性血清学（人类免疫缺陷病毒），活性丙型肝炎和/或活性乙型肝炎感染
• 急性或慢性胰腺炎的已知史（允许在前24个月内没有复发事件的急性胰腺炎病史）
• 有炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，被排除在这项研究之外，患有有症状性自身免疫性病史的患者（例如，类风湿关节炎，全身性性硬化症[Sclerodermera]，Scleroderma [Scleroderma] ，自身免疫性血管炎[例如Wegener's肉芽肿]）；中枢神经系统（CNS）或运动神经病变被认为是自身免疫性起源的（例如，Guillain-Barre综合征和肌无力的肌无力，多发性硬化症）。坟墓的患者？疾病将被允许
• 胃肠道（GI）功能或疾病受损，可能会显着改变研究药物的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的呕吐，不良吸收综合征，小肠切除，肠道吸收降低）
• 与肌酸升高（CK）相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊髓性肌肉萎缩）
• 视网膜静脉闭塞（RVO）或当前RVO的危险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高关注史或高凝性综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 首次剂量研究治疗前的血栓栓塞或脑血管事件的史= <<<12周。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即巨大或亚匹马）深静脉血栓形成或肺栓塞

  • 注意：没有导致血液动力学不稳定性的深静脉血栓形成或肺栓塞的患者只要在稳定剂量的抗凝剂上至少4周才能招募血液动力学不稳定。
  • 注意：可能会招募与留置导管或其他程序有关的血栓栓塞事件的患者
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因安全性问题或遵守临床研究程序而拒绝患者参与临床研究
• 大手术= <<<6周，在开始研究药物或未能从该手术的副作用中恢复到治疗者的副作用
• 怀孕或护理（哺乳）女性，在受孕后妊娠定义为女性的状态，直到妊娠终止，由阳性人类绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室证实
• 囚犯或非自愿监禁的人
• 医学，精神科，认知或其他可能损害患者了解患者信息，提供知情同意，遵守研究方案或完成研究的能力的状况

• 辉瑞
• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb