• 客观响应率[时间范围：3个月]
  CR+PR根据RECIST 1.1
• 无进展生存期，PFS [时间范围：6个月]
  无进展的生存定义为从随机化到第一次发生疾病或死亡进展的时间。

• 客观响应率[时间范围：6个月]
  CR+PR根据RECIST 1.1
• 无进展生存期，PFS [时间范围：24个月]
  无进展的生存定义为从随机化到第一次发生疾病或死亡进展的时间。

• 总体生存，OS [时间范围：12个月]
  总体生存定义为从随机化到第一次出现死亡的时间，在上次响应评估或随机化的63天内。随机化疾病前进的首次出现。
• 响应持续时间，DOR [时间范围：6个月]
  响应的持续时间定义为从最佳总体反应或死亡的最佳总体反应或达到总体反应的患者比例的情况下。

• 总体生存，OS [时间范围：60个月]
  总体生存定义为从随机化到第一次出现死亡的时间，在上次响应评估或随机化的63天内。随机化疾病前进的首次出现。
• 响应持续时间，DOR [时间范围：60个月]
  响应的持续时间定义为从出现最佳的总体反应或对进展或死亡的最佳反应，以达到达到总体反应的患者的比例。

先前研究的结果表明，晚期骨肉瘤中抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂的高度反应但短期活性。鉴于免疫疗法的最新成功，抗血管生成与免疫检查点阻滞剂的组合已成为一种有吸引力的策略。研究人员已经完成了一项前瞻性2期试验，即在晚期骨肉瘤上的apatinib和camrelizumab组合，并显示了这种组合的长时间无进展生存期。 Famitinib是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，靶向VEGFR -2，-3和FGFR -1，-2，-3，-4具有高亲和力，对各种异种移植模型显示出广泛的抗肿瘤活性。

一项研究，比较有或没有IFOSFAMIDE和依托泊苷的列伐他尼在儿童，青少年和年轻人中具有复发性和难治性骨肉瘤的疗效和安全性的研究表明，有希望的中值PFS为11.3个月。因此，我们还试图研究TKI与晚期骨肉瘤化疗的组合功效。

这项研究旨在研究推荐的2阶段剂量，用于与CAMRELIZUMAB结合使用Famitinib和Trys的小儿使用，以探索单一药物Famitinib，Famitinib和Camrelizumab和Famitinib和Famitinib和Famitinib和Ifosfamide的疗效和安全性，并在无法使用高级别的osteosarcoma Chem Propert的患者中。

• 药物的影响
• 进展
• 小儿癌

• 药物：Famitinib
  famitinib与RP2D每天口服
• 药物：ifosfamide
  Ifosfamide 1.8G/M2/D D1-3，15-17 Q4W输注
• 药物：CAMRELIZUMAB
  CAMRelizumab 200mg输注Q2W
  其他名称：camralizumab

• 实验：ARM A：Famitinib和Camrelizumab

  在剂量定义的I期部分中，以200mg Q2W的固定剂量给出了CAMRelizumab，而降低的3+3设计则用于检测每天口服15mg的最初水平剂量的famitinib剂量。推荐的2期剂量（RP2D）被定义为最高剂量，在前两疗中，不超过30％的患者经历了DLT。

  在第二阶段的部分中，Famitib将每天用RP2D与CAMRelizumab静脉输注以200 mg的剂量在30分钟内，每两周（Q2W）（Q2W），4周（28天）作为一个治疗周期。

  干预措施：

  • 药物：Famitinib
  • 药物：CAMRELIZUMAB
• 主动比较器：臂B：单独的Famitinib
  只有II期部分（I阶段已经完成）：Famitinib每天口服20mg，为一个治疗周期，4周（28天）。
  干预：药物：Famitinib
• 实验：ARM C：Famitinib和Ifofamide
  只有II期POTION（I期已经完成）：Famitinib每天口服20mg，4周（28天），作为一个治疗周期，以及Ifofamide 1800 mg/m^2/天/天静脉输液，将在第1天进行。每个28天周期的3和15-17总共5个周期。
  干预措施：

  • 药物：Famitinib
  • 药物：ifosfamide

• Xie L，Xu J，Sun X，Tang X，Yan T，Yang R，Guo W. apatinib在标准多模式治疗失败后用于晚期骨肉瘤：开放标签II期临床试验。肿瘤学家。 2019年7月; 24（7）：E542-E550。 doi：10.1634/theoncostics.2018-0542。 Epub 2018 12月17日。
• Xie L，Guo W，Wang Y，Yan T，Ji T，Xu J. Apatinib用于先进的肉瘤：来自多个机构在中国的外表使用的结果。 BMC癌。 2018年4月6日； 18（1）：396。 doi：10.1186/s12885-018-4303-Z。

纳入标准：

• 提供知情同意书并签署知情同意书；
• ≥12岁的男性和女性（对于I期部分，只有12-17岁，包括12岁和17岁；对于II期部分，超过12岁）；
• 组织病理学或细胞学上证实的晚期骨肉瘤； （必须通过病理诊断来确认局部肿瘤和孤立肺部病变。多种肺转移不需要病理检查。）
• 未能接受骨肉瘤的化学疗法（包括HD-MTX，蒽环类药物，DDP和IFO）被定义为辅助化疗后6个月内进展的患者，以及对高级骨肉肉瘤的化学疗法，以及在6个月内需要在6个月内取得同意的人，他的法律代表。
• 至少具有一个可测量的病变（根据RECIST V1.1，螺旋CT扫描中可测量病变的主要直径≥10mm或肿胀淋巴结的短直径≥15mm；与先前局部治疗的病变可用于根据recist v1.1确认进展后的病变；
• 对于局部区域治疗后有进展的受试者，局部区域治疗（包括但不限于手术，放射疗法，肝动脉栓塞，TACE，TACE，肝动脉输注，放射性消融，冷冻消融，冷冻或透射理乙醇损伤）至少已经完成了）在进行基线放射学扫描之前，以及由局部区域治疗引起的任何毒性（除脱发）必须根据国家癌症研究所（National Cancer Institute） - 不良事件版本4.03（NCI -CTCAE v4.03）的常见术语标准解决至1级。
• ECOG-PS得分0-1；
• 预期寿命≥12周；
• 身体表面积超过1.2 m2；
• 具有所需的筛选实验室值，包括以下参数（在研究开始之前的7天内）：
• 血液学：（除血红蛋白，没有输血或使用粒细胞菌落刺激因子[G-CSF]或在筛查前14天内使用药物进行矫正）；绝对中性粒细胞计数≥0.75×109/l;血小板计数≥75×109/L;血红蛋白≥80g/L;

血液生物化学：（ 14天内不输注白蛋白）：

血清白蛋白≥25g/l；血清总胆红素≤1×正常的上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或CR清除> 50 ml/min（下面的Cockcroft-Gault公式）男人：Cr Clearance =（（（140-AGE）×重量）/（72×血清CR）女性：CR CLERANCE：CR清除=（（140-AGE）×重量）/（72×血清CR）×0.85重量单位：kg;血清CR单元：mg/ml;

• 生育潜力的妇女：必须同意戒酒（避免异性恋）或使用避孕方法，年度避孕方法在接受知情同意书的签名之后至少在最后剂量的研究药物后至少120天。血清人类绒毛膜促性腺激素（HCG）测试必须在研究前7天内为阴性。而且受试者不得在哺乳期。

如果女性受试者有月经，则尚未达到绝经后状态（连续12个月缺乏月经，没有其他原因，除非更年期以外没有其他原因），也没有接受过灭菌操作（例如，子宫切除术，双侧导管结扎或双侧卵巢切除术）将被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 其他活性恶性肿瘤除外，除了5年内或同时在5年内先进的骨肉瘤。治愈的局部肿瘤，例如皮肤的基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅表膀胱癌，前列腺原位癌，宫颈场癌，可能招募乳腺癌的癌；
• 胃肠道出血的病史在开始研究开始之前的6个月内或胃肠道出血的明显趋势，例如具有出血风险的食管和基本静脉曲张，局部活跃的消化性溃疡，持续性的粪便血液（+）如果基线为阳性，则可以重复进行，并且如果在重复测试中仍然是阳性的，则胃二拟化学[EGD]将需要重复；如果EGD显示出患者的食管和基本静脉曲张，则无法招募患者，并且具有出血性风险）；
• 腹瘘，胃肠道穿孔或腹膜内脓肿在学习开始前的6个月内；
• 已知的遗传或获得性出血（例如，凝血功能障碍）或血栓形成趋势，例如患有血友病的患者；目前或近期（在研究开始之前的10天内）使用全剂量的口服或静脉注射抗凝剂或溶栓药物（以预防性使用低剂量阿司匹林或低分子量肝素）；
• 使用阿司匹林（> 325 mg/天）或二吡啶胺，ticlopidine，氯吡格雷和西洛舍唑醇的当前或近期（在研究开始前10天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）；
• 研究治疗开始前6个月内血栓形成或血栓栓塞事件，例如，脑血管事故（包括短暂性缺血发作，脑出血，脑梗塞），肺栓塞；
• 心脏临床症状或疾病无法很好地控制，例如（1）>根据纽约心脏协会（NYHA）标准或彩色多普勒超声心动图：LVEF（左心室射血分数）<50％； （2）不稳定的心绞痛； （3）在学习治疗开始前一年内的心肌梗塞； （4）需要治疗或干预的临床上显着的室内或心室心律失常； （5）QTC> 450 ms（男性）或QTC> 470ms（女性）（QTC间隔是由Fridericia公式计算的；如果QTC异常，可以以2分钟的间隔检测到三次，平均值将为平均值。采取）;
• 高血压无法通过降压药（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）（基于从≥2测量中获得的BP读数的平均值）来控制的高血压降压治疗；以前的高血压危机或高血压脑病；
• 研究治疗开始前6个月内的主要血管疾病（例如，近几天需要手术修复或外周动脉血栓形成的主动脉瘤）；
• 严重，未经许可或分裂的伤口，主动溃疡或未处理的骨折；
• 在研究开始前4周内（诊断除外）或在研究期间进行了预期的主要手术；
• 无法或不愿吞咽片剂，吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的疾病；
• 肠道阻塞和/或研究治疗开始前6个月内的胃肠道阻塞的症状或症状，包括与原始疾病或需要常规肠胃外补水，肠胃外营养或管喂食有关的不完全障碍物；如果受试者具有不完全阻塞/阻塞性综合征/肠梗阻的迹象/症状，则在初次诊断时会接受清晰的（手术）治疗以解决症状，则可能会招募受试者；
• 腹膜内肺炎的证据无法通过穿刺或最近的手术来解释；
• 以前或目前存在转移与中枢神经系统的存在；
• 肺纤维化，组织肺炎（例如，闭孔性细支气管炎），间质性肺炎，肺炎，药物相关的肺炎，特发性肺炎，特发性肺炎，或允许的先前辐射区域（纤维化肺炎）的先前辐射性肺炎（纤维化）在放射性pneiaia（纤维化）上有效的肺炎（纤维化），筛查期间胸腔计算机断层扫描（CT）对肺功能障碍，可能会干扰可疑药物相关肺毒性的检测和治疗；活跃的结核病；
• 任何活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病和预期复发的病史（包括但不限于自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，脑病性炎，血液炎，血管炎，肾炎，肾炎，胸甲动体症，超多甲状腺功能亢进，只能由甲状腺毒性替代[可能受到甲状腺功能低下的受试者[注册]）；患有不需要全身治疗的皮肤疾病的受试者，例如白细胞病，牛皮癣，脱发的受试者，胰岛素或患有I型糖尿病的患者或患有哮喘患者在童年时期完全解决并且不需要任何干预措施的哮喘患者可以接受；虽然需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘受试者不能入学；
• 当前使用免疫抑制药物或全身性皮质类固醇治疗来实现免疫抑制的目的（以> 10mg/天或同等的剂量为剂量），并在签署知情同意书的两周前连续使用；
• 使用强CYP3A4/CYP2C19诱导剂，包括利福平（及其类似物）和St. Jonhn的麦芽汁，或强有力的CYP3A4/CYP2C19抑制剂在知情同意形式的签名之前的两周内；
• 对任何单克隆抗体或靶向抗血管生成药物的已知史；
• 在开始研究开始前4周内，严重的感染，包括但不限于住院感染，菌血症或严重肺炎并发症；在研究治疗开始之前的两周内，口服或静脉治疗抗生素（例如，接受预防性抗生素的受试者以预防尿路感染或加剧慢性阻塞性肺部疾病有资格参与研究）；
• 先天或获得的免疫缺陷（例如，艾滋病毒感染）；
• 乙型肝炎和丙型肝炎共同感染；
• 先前用其他PD-1抗体或其他针对PD-1/PD-L1的免疫疗法的治疗，或先前使用其他小分子抗血管生成TKI药物，例如Pazopanib，Sorafenib；
• 允许用于控制症状的非目标病变的姑息放疗，但必须在研究治疗开始前至少完成2周，并且放射治疗引起的不良事件必须已解决/改善至≤CTCAE级级;
• 在研究开始之前的28天内，对其他研究产品的处理；
• 可能影响研究结果或导致研究人员的其他因素，如研究人员所判断的，例如酒精中毒，药物滥用，其他严重疾病（包括精神疾病），需要伴随治疗，严重的实验室检查异常，家庭或家庭检查社会因素，可能会影响受试者的安全。

• 北京大学沙瓜医院
• 江苏亨格鲁伊医学有限公司