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BTZ -043-多重升剂（MAD）评估安全性，耐受性和早期杀菌活性（EBA）
这是一项前瞻性，开放标签，两中心，随机，受控的，两阶段，IB/IIA期研究，用于评估BTZ-043的安全性，耐受性，PK，药物 - 药物相互作用和杀菌性活性，每天一次口服一次。对新诊断，简单，涂抹阳性，药物敏感的肺结核的参与者14天。
主要目的是评估通过评估新诊断，不复杂，涂抹阳性，药物敏感的肺结核的患者，评估14天内BTZ-043的安全性和耐受性。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 肺结核其他特定的肺结核 | 药物：BTZ-043药物：Rifafour E-275®药物：探测药物鸡尾酒药物：Dolutegravir 50mg Tab | 第1阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 77名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 干预模型描述： | 第1阶段：我们将依次入学至少8名3名患者，以接受BTZ-043的升剂剂量。第一人群中的患者将接受14天的250mg BTZ-043剂量。 在队列中的每个患者完成至少7天之后，将使用持续重新评估方法（CRM）算法提出下一个队列的给药建议。 阶段2：这将是4种治疗方案的平行组比较。将随机分配患者在第1阶段定义的治疗窗口内接受三剂BTZ-043，或者每天的Rifafour E-275®的控制方案，适合体重，为14天，以3天的比率3 ：3：3：2。 |
| 掩蔽： | 单个（结果评估者） |
| 掩盖说明： | 实验室人员，分析和评估参与者的痰液和安全血液样本将对治疗队列/ARM视而不见。 |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项前瞻性IB/IIA，主动控制，随机，开放标签研究，以评估多种口服剂量的BTZ-043片剂的安全性，耐受性，延长的早期杀菌活性和药代动力学，药物敏感的肺结核 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年11月15日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年8月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2021年9月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：阶段1-队列1（BTZ 250） 患者每天将每天口服1片BTZ-043，从第1天到第14天包含250mg BTZ-043 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列2（BTZ 500） 患者每天将每天口服2片BTZ-043，每天都有250mg BTZ-043（总共500毫克）（从第1天到第14天） | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列3（BTZ 750） 患者每天将每天口服3片BTZ-043，每天都有250毫克BTZ-043（总共750 mg），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列4（BTZ 1000） 患者每天将每天口服4片BTZ-043，每天都有250mg BTZ-043（总共1000毫克），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列5（BTZ 1250） 患者每天将每天口服一次5片BTZ-043，每天都有250mg BTZ-043（总共1250毫克），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列6（BTZ 1500） 患者每天每天口服一次6片BTZ-043，每天都有250mg BTZ-043（总共1500毫克），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列7（BTZ 1750） 患者每天将每天口服一次7片BTZ-043，每天都有250mg BTZ-043（总共1750毫克），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第1阶段 - 队列8（BTZ 2000） 患者每天将每天口服8片BTZ-043，每天都有250毫克BTZ-043（2000年总计），从第1天到第14天 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） |
| 实验：第2阶段-Arm 1（BTZ高） 患者将收到更高剂量的BTZ-043，从第1天到第14天，已证明在1阶段口服一次安全。BTZ-043的剂量将在审查第1阶段的安全数据后确定。 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） 药物：探测药物鸡尾酒 在第1天和第14天口服后，将向随机选择的患者提供探针药物鸡尾酒。探测毒品鸡尾酒包括
药物：Dolutegravir 50mg选项卡 1片50mg Dolutegravir将在第1天和第14天口服后将其随机选择的患者提供。 其他名称：tivicay® |
| 实验：第2阶段-Arm 2（BTZ培养基） 患者将接受中等剂量的BTZ-043，事实证明，从第1天到第14天，每天口服一次是安全的。BTZ-043的剂量将在审查第1阶段的安全数据后确定。 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） 药物：探测药物鸡尾酒 在第1天和第14天口服后，将向随机选择的患者提供探针药物鸡尾酒。探测毒品鸡尾酒包括
药物：Dolutegravir 50mg选项卡 1片50mg Dolutegravir将在第1天和第14天口服后将其随机选择的患者提供。 其他名称：tivicay® |
| 实验：第2阶段-Arm 3（BTZ低） 患者将接受较低剂量的BTZ-043，事实证明，从第1天到第14天，每天口服一次是安全的。BTZ-043的剂量将在审查第1阶段的安全数据后确定。 | 药物：BTZ-043 BTZ-043（每片250mg） 药物：探测药物鸡尾酒 在第1天和第14天口服后，将向随机选择的患者提供探针药物鸡尾酒。探测毒品鸡尾酒包括
药物：Dolutegravir 50mg选项卡 1片50mg Dolutegravir将在第1天和第14天口服后将其随机选择的患者提供。 其他名称：tivicay® |
| 主动比较器：第2阶段 - 手臂4（对照） 从第1天到第14天，患者将根据体重进行每天口服的标准剂量Rifafour E-275®。RifafourE-275®的每片均包含150mg Rifampicin，75mg异尼氏酶，400mg的400mg吡嗪酰胺和275mg乙酰胺。 根据南非治疗结核病指南，每日剂量将给禁食患者。平板电脑的总数将基于筛查时体重：
| 药物：Rifafour E-275® Rifafour E-275®（150毫克利福平，75mg异烟肼，400毫克吡嗪酰胺，275毫克乙酰氨基酚，每片片剂） 其他名称：异尼氏二氮，利福平，吡嗪酰胺，乙酰胺（HRZE） |
- BTZ-043的安全性和耐受性[时间范围：第1天到第22天]BTZ-043的安全性和耐受性将通过评估治疗和随访阶段的不良事件（AE）评估
- 杀菌活动终点-MGIT [时间范围：第-1天到第14天]•基线中检测的时间变化
- 杀菌活动终点-CFU [时间范围：第-1天到第14天]•基线的固体媒体菌落形成单元（CFU）的变化
- 杀菌活动终点-LAM [时间范围：第-1天到第14天]•基线的痰液脂肪氨基氨基氨基类（LAM）浓度的变化
- 杀菌活动终点-MBLA [时间范围：第-1天到第14天]•基线的痰分子细菌负荷分析（MBLA）的变化
- 药代动力学端点-BTZ -043 -AUC [时间范围：第1、12和14天]单剂量和稳态下的BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK将通过测量血浆浓度曲线（AUC）下的面积来评估。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -CMAX [时间范围：第1、12和14天]通过测量观察到的最大浓度（CMAX）来评估BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -TMAX [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045和M2的PK将通过测量达到CMAX（TMAX）的时间来评估。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -CMIN [时间范围：第1、12和14天]单剂量和稳态下的BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK将通过测量上次剂量后24小时（CMIN）的最低观察到的血浆浓度来评估。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -CL [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK将通过测量清除率（CL）来评估。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -VD [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK将通过测量分布量（VD）来评估。
- 药代动力学端点-BTZ -043 -T1/2 [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045和M2的PK将通过测量消除半衰期（T1/2）来评估
- 药代动力学端点-BTZ -043-药效学（PD）[时间范围：第1、12和14天]单剂量和稳态后的BTZ-043及其两个主要代谢物BTZ-045S和M2的PK将通过测量疗效测量与BTZ-043的药代动力学指数的关系来评估BTZ-043及其代谢物（AUC，CMAX，CMAX，CMAX）的关系。
- 药代动力学终点-PK AUC [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢产物的人群PK-分析将通过测量AUC并描述BTZ-043的PK差异及其在受试者之间的主要代谢物，以量化个体间个体变异性，适用于评估替代剂量方案的差异性变异性
- 药代动力学终点-PK CMAX [时间范围：第1、12和14天]BTZ-043及其两个主要代谢产物的人群PK-分析将通过测量CMAX并描述BTZ-043的PK差异及其在受试者之间的PK差异，以量化个体间个体变异性，适用于评估替代剂量方案的评估
- 药代动力学端点 - 食物效应PK AUC [时间范围：第14天]食物对BTZ-043及其两个主要代谢产物暴露的影响将通过测量BTZ-043及其主要代谢物的AUC来确定，并通过评估高脂肪高热量粉与AUC相比的变化来确定。在第一阶段的禁食条件。
- 药代动力学端点 - 食物效应PK CMAX [时间范围：第14天]食物对BTZ-043及其两种主要代谢产生的影响，将通过测量BTZ-043及其主要代谢物的CMAX来确定，并通过评估高脂肪高卡路里餐后的变化，而不是CMAX下的CMAX之后的变化。在第一阶段的禁食条件。
- 药代动力学终点 - 探测药物PK AUC [时间范围：第0和14天]将通过测量在第二阶段的第0天和第14天给药的AUC的变化来评估对稳定态BTZ-043对肝酶和P-糖蛋白活性（诱导与抑制作用）的影响（诱导与抑制作用）。
- 药代动力学端点 - 探测药物PK CMAX [时间范围：第0和14天]将通过测量在第二阶段的第0天和第14天服用的探针药物的CMAX变化来评估对稳态稳定酶和P-糖蛋白活性（诱导与抑制作用）肝酶和P-糖蛋白活性（诱导与抑制作用）的影响（诱导与抑制作用）。
| 有资格学习的年龄： | 18年至64岁（成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
一般纳入标准：
- 在所有与试用相关的程序（包括艾滋病毒测试）之前，提供书面知情同意书。
- 了解并愿意遵守研究程序。
- 男性或女性成年人，年龄在18岁，包括64岁。
- 体重≥40kg。
参与者要么无法构想/父亲孩子，而且/或他们将使用两种有效的避孕方法，包括患者性伴侣使用的方法。至少一种是一种障碍方法。
疾病特定的纳入标准：
- 新诊断，以前未经治疗的药物敏感的肺结核
- 与结核病一致的胸部X射线
- 能够产生足够量的痰液（至少10毫升估计过夜生产）
- 来自显微镜的酸性芽孢杆菌阳性的≥1个痰液样品（至少1+在国际反对结核和肺部疾病/世界卫生组织（IUATLD/WHO）量表上），来自点痰或过夜痰样品。
一般排除标准：
- 总体状况不佳，在研究人员评估的那样，可能在三个月内无法忍受延迟或在三个月内死亡。
患者怀孕或母乳喂养。
特定疾病的排除标准：
- 患者感染了艾滋病毒。
- 该患者对任何研究药物或伴随的疾病或疾病的耐受性或标准结核病治疗被禁忌。
- 参与期间入学或入学前1个月内与任何其他研究药物进行治疗。
该患者有临床相关的心血管代谢，胃肠道，神经系统，精神病或内分泌疾病，恶性肿瘤或任何其他疾病的病史或目前的证据，这将影响治疗反应，研究研究者的判断，尤其是：
- 严重结核病的临床显着证据（例如，Miary TB，TB脑膜炎，不包括有限的淋巴结受累）
- 研究人员酌情决定，结核病以外的严重肺部条件或重大呼吸障碍
- 神经病，癫痫或严重的精神障碍
- 任何糖尿病
- 心血管疾病，例如心肌梗塞，心力衰竭，冠心病，心律不齐，心律失常或肺动脉高压
- 当前或高血压病史（收缩压> 135 mmHg和/或舒张压> 85 mmHg）和/或曾经接受过降压治疗）
- 长QT综合征或长QT综合征的家族史或未知或心脏有关的原因突然死亡
- 酒精或其他药物滥用，足以严重损害患者的安全或合作，包括协议禁止的物质，或者由研究人员酌情决定导致严重的器官损害
筛选时的实验室排除标准：
- 血清氨基天冬氨酸转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性> 2x正常的上限（ULN）
- 血清碱性磷酸酶（ALP）或Y-谷氨酰胺转移酶（GGT）> 2x ULN
- 血清总胆红素水平> ULN的1.5倍
- 使用Cockcroft和Gault公式级别低于60 mls/min的估计肌酐清除率（ECRCL）
- 血红蛋白水平<8.0 g/dl
- 血小板计数<100,000/mm3
实验室正常较低（LLN）低于下水平的血清钾
ECG特定的排除标准：
- 校正的QT间隔（QTC）F> 450毫秒（MS）
- PR间隔> 200 ms的房室（AV）块
- QRS复合物> 120毫秒
根据研究者的酌情决定，心电图中的任何其他变化在临床上具有相关性
限制药物：
- 在筛查前的最后3个月内用活跃的分枝杆菌（MTB）的药物治疗
需要在第一次剂量研究治疗前2周内在以下药物类别中包含的药物：
- 延长QTC间隔的药物
- 细胞色素P450（CYP450）抑制剂或诱导剂，包括含食物 /饮料的葡萄柚和圣约翰麦芽汁
- 抗酸药物或抗菌药（抗酸药物，H2阻滞剂，质子泵抑制剂）
| 联系人：医学博士Norbert Heinrich | +49894400 EXT 59805 | heinrich@lrz.uni-muenchen.de | |
| 联系人：医学博士Susanne Schultz，MSC | +49894400 EXT 58907 | susanne.schultz@lrz.uni-muenchen.de |
| 南非 | |
| 任务应用科学临床研究中心 | 招募 |
| 南非开普敦，7530 | |
| 联系人：Lize Greyling，医学博士+2721917 Ext 1044 dr.lize@task.org.za | |
| 开普敦大学肺部研究所（UCTLI） | 招募 |
| 南非开普敦，7700 | |
| 联系人：Rodney A Dawson，教授+2721406 Ext 6850 Rodney.dawson@uct.ac.za | |
| 研究主任： | 迈克尔·霍尔舍（Michael Hoelscher）教授 | LMU慕尼黑大学医院，传染病和热带医学部 | |
| 首席研究员： | Andreas Dion，教授 | 任务应用科学临床研究中心 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年7月29日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年8月2日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年11月25日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年11月15日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | BTZ-043的安全性和耐受性[时间范围：第1天到第22天] BTZ-043的安全性和耐受性将通过评估治疗和随访阶段的不良事件（AE）评估 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | BTZ -043-多重升剂（MAD）评估安全性，耐受性和早期杀菌活性（EBA） | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项前瞻性IB/IIA，主动控制，随机，开放标签研究，以评估多种口服剂量的BTZ-043片剂的安全性，耐受性，延长的早期杀菌活性和药代动力学，药物敏感的肺结核 | ||||||||
| 简要摘要 | 这是一项前瞻性，开放标签，两中心，随机，受控的，两阶段，IB/IIA期研究，用于评估BTZ-043的安全性，耐受性，PK，药物 - 药物相互作用和杀菌性活性，每天一次口服一次。对新诊断，简单，涂抹阳性，药物敏感的肺结核的参与者14天。 主要目的是评估通过评估新诊断，不复杂，涂抹阳性，药物敏感的肺结核的患者，评估14天内BTZ-043的安全性和耐受性。 | ||||||||
| 详细说明 | 这是一项前瞻性，开放标签，两中心，随机，受控的，两阶段，IB/IIA期研究，用于评估BTZ-043的安全性，耐受性，PK，药物 - 药物相互作用和杀菌性活性，每天一次口服一次。对有新诊断，简单，涂抹阳性的，药物敏感的肺结核的参与者14天： 第1阶段是一种不断升级的剂量设计，最多八个队列，接受不同剂量的BTZ-043，以定义BTZ-043的安全剂量走廊。此阶段的重点是不良事件，PK和食品效应PK评估。 第2阶段是4个接受不同治疗方案的4臂的平行组比较：在第1阶段定义的安全走廊中以不同剂量接收BTZ-043的三个臂，与接受利福平的一只手臂相比。这个阶段的重点是不良反应，早期杀菌活性（EBA），PK和PK药物相互作用潜力的评估。 总共有77名男性和女性患者，年龄≥18-64岁，新诊断为新诊断为涂抹阳性的药物敏感肺结核。 患者的分配将分为两个阶段： 第1阶段：对于每个队列，将从1.开始，从1.开始，在试用指导委员会（TSC）会议上，将接受，治疗和随访的3名患者，将在下一个队列中对剂量做出决定。 剂量升级步骤要遵循，如果没有安全问题，请遵循：
在1-8中接受研究药物的患者将在禁食状态下以BTZ-043的身份服用13天，并在第14天预先定义的高脂高脂肪餐后。 在当前队列的所有患者已经完成至少7天的给药后，由国家首席研究员（PI）组成的TSC，试验统计学家，赞助商代表和两名独立科学家将审查包括临床，实验室的安全数据和心电图（ECG）数据，以评估在任何参与者中都观察到了下面定义的剂量限制BTZ-043的毒性。根据结果，根据剂量升级和停止规则，TSC将决定剂量升级，或者在以下队列中招募更多参与者或较低剂量。 在第1阶段结束后，TSC将决定将哪种BTZ-043剂量被视为不超过可接受的毒性水平，将移至第2阶段。 阶段2：在发现最高剂量的研究药物后，已确定了在第一阶段安全的，所有其余患者将被招募并随机分配，以接受三种不同剂量的BTZ-043或控制治疗以3：3：2的比率为3：3：2的比例E-275®有利于实验治疗。 第2阶段的重点是不良反应，早期杀菌活性（EBA），PK和PK药物相互作用潜力的评估。 患者分配：
参与者将在禁食状态或喂养状态下参加BTZ-043，具体取决于哪个州在第一阶段导致较高的暴露率。 仅在BTZ-ARMS 1至3的第二阶段的其他测量值： •将研究药物 - 药物相互作用：将随机分为BTZ-043臂的患者还将被随机分配以接受探针药物鸡尾酒，并以某些酶特异性代谢，或以2：1的比例代谢。 。探针药物或DoluteGravir（DTG）将在第0天和第14天给予BTZ。 研究药物完成（在第14天）完成后，所有患者（在第1阶段和第2阶段）将被转介给政府诊所，以根据国家标准完成其结核病（TB），总计6个月一线治疗。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：顺序分配 干预模型描述： 第1阶段：我们将依次入学至少8名3名患者，以接受BTZ-043的升剂剂量。第一人群中的患者将接受14天的250mg BTZ-043剂量。 在队列中的每个患者完成至少7天之后，将使用持续重新评估方法（CRM）算法提出下一个队列的给药建议。 阶段2：这将是4种治疗方案的平行组比较。将随机分配患者在第1阶段定义的治疗窗口内接受三剂BTZ-043，或者每天的Rifafour E-275®的控制方案，适合体重，为14天，以3天的比率3 ：3：3：2。 掩盖说明： 实验室人员，分析和评估参与者的痰液和安全血液样本将对治疗队列/ARM视而不见。 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 77 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2021年9月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年8月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 一般纳入标准：
一般排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18年至64岁（成人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 南非 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04044001 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | PANACEA-BTZ-043-02 | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 迈克尔·霍尔斯（Michael Hoelscher），路德维希 - 马克西米利人 - 慕尼黑大学 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 迈克尔·霍尔斯（Michael Hoelscher） | ||||||||
| 合作者ICMJE |
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| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 路德维希 - 马克西米利人 - 慕尼黑大学 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年11月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
