• 最佳响应[时间范围：从学习日期起，最多2年]
  使用疾病特异性标准测量的研究治疗方法的最佳反应。
• 进展的时间[时间范围：从学习日期开始，直到首先记录了进展或死亡日期的任何原因，以先到者为准，最多可达2年]
  评估疾病进展的时间

这项研究是I期临床试验，该试验测试了药物研究组合的安全性，还试图定义适当的研究药物剂量以用于进一步研究。 “研究”意味着正在研究该药物。

美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准LY3214996作为任何疾病的治疗方法。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准伊布鲁替尼作为这种疾病的治疗选择。

LY3214996是一种细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂，正在为晚期癌症患者开发。 ERK抑制剂阻止了癌细胞接收到它生长的信号。在这项研究中，研究人员正在测试，以查看与特定基因突变患者中ibrutinib合并时LY3214996是否安全。根据基因检测做出治疗决策是研究的，FDA尚未批准这种基因检测。这项研究将探索几剂LY3214996。

• 慢性淋巴细胞性白血病
• waldenstrom巨球蛋白血症
• 地幔细胞淋巴瘤
• 边际淋巴瘤

• 药物：ibrutinib
  ibrutinib抑制了布鲁顿的酪氨酸激酶（BTK）的功能。 ibrutinib会阻止刺激恶性B细胞生长和分裂的信号。
  其他名称：伊姆布鲁维卡
• 药物：LY3214996
  LY3214996是一种细胞外信号调节激酶（ERK）抑制剂。 ERK抑制剂阻止了癌细胞接收到它生长的信号。

纳入标准：

• 参与者必须符合以下标准之一：

  • Waldenstrom的大球体血症（WM）的临床病理学诊断（WM）使用第二次国际Waldenstrom大果糖素细胞的共识小组指南符合治疗标准
  • 根据CLL 2018标准的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的确认诊断。33
  • 在组织学或细胞学上确认地幔细胞淋巴瘤（MCL）或边缘区淋巴瘤（MZL）的诊断。
• 参与者必须具有BTKCYS481和/或PLCγ2突变。基因组改变必须通过在Neogenomics实验室进行的测序确认。
• 所有参与者都必须经历疾病的进展，同时基于国家综合癌症网络（NCCN）指南积极接受依鲁替尼单药治疗。
• 所有参与者必须在学习时积极接受依鲁鲁辛尼单药治疗。在研究进入之前，有差距或接受抗癌症治疗以外的其他抗癌治疗的参与者不符合资格。
• 参与者必须在第1天1天之前至少进行稳定剂量的Ibrutinib单一疗法。
• 年龄≥18岁。
• ECOG性能状态≤1（请参阅附录A）

• 参与者必须患有可测量的疾病：

  • WM的参与者：存在最低IgM水平> 2×制度上限的血清免疫球蛋白M（IGM）。

  • 与CLL的参与者：

    • 可触及或CT可测量的淋巴结肿大≥1.5cm和/或
    • 淋巴细胞增多≥5,000/μL和/或
    • 骨髓受累≥30％
  • 具有MCL或MZL的参与者：至少可以在至少一个维度上准确测量的病变（非淋巴结病变的最长直径和淋巴结病变的短轴）≥20mm（≥2cm）或使用螺旋CT扫描> 10毫米。如果先前已辐照患者，则必须有辐射以来病变进展的证据。

• 参与者必须具有适当的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数≥750/mcl
  • 血小板计数≥50,000/mcl
  • 总胆红素≤1.5×正常（ULN）的机构上限或
  • 如果高程归因于吉尔伯特综合症
  • AST（SGOT） / ALT（SGPT）≤2.5×机构ULN或
  • 如果升高是肿瘤疾病浸润的结果
  • 肌酐≤1.5×机构Uln或
  • 肌酐清除率≥60mL/min/1.73 m2，肌酐水平高于1.5倍机构正常（通过Cockcroft-Gault方程计算）
• ibrutinib或Ly3214996对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知抗癌药具有致死性，因此具有育儿潜力的妇女必须同意在研究进入之前和研究期间使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法；节制）参与。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或招募该方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及伊布鲁替尼或LY3214996管理后4个月后使用足够的避孕。
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。
• 能够吞咽和保留口服药物。

排除标准：

• 在第一次剂量研究药物之前4周内进行了大手术的参与者。
• 以前曾接受过ERK抑制剂治疗的参与者，包括但不限于先前使用LY3214996治疗。
• 由于预后不良，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此应将已知中枢神经系统疾病参与的参与者排除在这项临床试验之外，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 过敏反应的史归因于与LY3214996或ibrutinib相似的化学或生物学成分的化合物。
• 患有不同恶性肿瘤病史的个体不合时候以下例外：在研究入学之前接受过疾病至少3年的人或受过治疗研究人员认为低风险的个人，至少没有病。疾病复发。此外，如果在过去三年内诊断出患有以下癌症的个体：原位的皮肤，乳腺癌或宫颈癌的基础或鳞状细胞癌，以及不需要治疗研究员所判断的治疗的低风险前列腺癌。
• 在试验入学时已知的参与者需要使用强或中度CYP3A抑制剂或诱导剂伴随治疗。在试验治疗期间，禁止使用强或中度CYP3A抑制剂或诱导剂。
• 在试验入学时已知的参与者需要与CYP3A4的敏感底物或CYP3A4清除的药物伴随治疗，这些药物具有狭窄的治疗范围。在试验治疗期间，禁止使用这些药物。
• 不受控制的际交流疾病包括但不限于：持续或活跃的感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交情况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为LY3214996和ibrutinib是具有致畸或流脂能力的潜力的药物。因为在母亲接受LY3214996或Ibrutinib治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受LY3214996或ibrutinib治疗，则应停止母乳喂养。在研究药物的第一次剂量之前，需要对育儿潜力的女性进行阴性血清妊娠试验。
• 众所周知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎或C的参与者。
• 具有病史或分支视网膜或分支视网膜或静脉阻塞的参与者，视力较小，或其他视网膜疾病，导致视觉障碍