与伊马替尼相比，Ponatinib已证明可以诱导更深的分子反应。因此，Ponatinib治疗可以增加可以成功停止治疗的患者的比例。该策略在以前的任何临床试验中尚未评估治疗终止之前的治疗更改为更强大治疗的策略，并将在当前的研究中进行探讨。

在此框架中，目的是在停止治疗后的前48周内确定成功的无治疗缓解率（TFR）的速率，该患者在伊马替尼获得分子反应4（MR4）并在转换后在Ponatinib上维持MR4的MR4。伊马替尼。符合条件的患者先前已被伊马替尼（Imatinib）作为独特的酪氨酸激酶抑制剂（至少4年）进行治疗，并在切换到Ponatinib进行研究进入时已经记录了MR4（至少12个月）。

十年前，人们认为，慢性期慢性髓样白血病（CML-CP）患者的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗也可以不可避免地随后复发，即使是在完全分子反应的情况下。该范式主要基于两个事实：骨髓移植的已知移植物与白血病效应的缺失，以及静态干细胞对TKI有抵抗力的证明。在此之前，护理标准是用TKI无限期治疗CML-CP患者。成功停止的潜在医疗益处包括最大程度地减少药物相互作用，消除慢性副作用以及未暴露于TKI的怀孕。因此，医生以及患者对探索BCR-ABL抑制剂的戒烟策略表现出了浓厚的兴趣。

法语“停止伊马替尼研究”（STIM）破坏了这种无限期治疗TKI的CML-CP患者的范例，该法国研究了伊马替尼停止在一组实现并维持完全分子反应（CMR）的高度选择的患者中的可行性（CMR）作为未检测到的BCR-ABL水平，具有较高的样品灵敏度（10-5或更高）至少2年。中位随访30个月，有39％的患者成功停止了伊马替尼治疗。这提供了第一个证据，即实现和维持深层分子反应是成功停止治疗的先决条件。

自从由Mahon和Reiffers领导的法国集团进行开创性研究以来，多次试验研究了伊马替尼停用以实现稳定的TFR的潜在作用。他们中的大多数要求没有无法检测到的BCR-ABL将患者包括在给定的研究中。实际上，最大的中断研究，欧洲SKI和ISAV研究需要响应MR4或更好的符合条件。复发的定义也有所不同。在较早的研究中，它更严格，重新启动治疗的触发因素是转录本的检测。但是，其他研究将复发定义定义为主要分子反应（MMR）的丧失。当然，较大的研究欧洲 - 基础也将复发定义为主要分子反应的丧失。一起进行所有研究，TFR的中位概率占2年的中位数为51％。

前期接受尼洛替尼治疗的患者的经验相似。 Enestfreedom试验包括215例接受Nilotinib接受MR4.5的前线治疗的患者，并在一年内每天接受Nilotinib 600 mg的合并阶段。在此阶段之后，那些稳定的MR4.5患者停止了治疗。结果表明，TFR的概率为48周，为51.6％。

其他试验探索了先前用伊马替尼治疗的患者进行第二代TKI（2GTKI）合并治疗的可能性。几年前，ENESTCMR试验表明，在未达到MR4.5的患者中，随机分配给Nilotinib vs. imatinib的患者是治疗12个月后获得MR4.5的两倍，使他们有资格进行中断试验。

ENESTOP试验的理性在于以前的经验，并解释了其设计：先前用伊马替尼治疗的患者，并在第二行中获得了Nilotinib的MR4.5，在1或2年内与Nilotinib进行了巩固，然后如果是MR4.5稳定，有资格停止治疗。通过这种策略，TFR的可能性为48周58％。日本调查人员之后也采用了类似的方法，但是患者在第二行接受了达沙替尼治疗。中断后2年的TFR的可能性为48％。

复发患者复发后的救援疗法的反应再次治疗，其中大多数是TKI，他们先前停止了。在STIM研究中，就恢复分子反应而言，有61例分子复发，在伊马替尼（0-21个月范围内4个月）中位数中位数中位数中位4个月后，有56例无法检测到的BCR-ABL转录水平。五名患者没有返回无法检测到的转录水平：四名可检测转录本（0.05％至0.3％）的无治疗方法不受治疗，并且由于完全细胞遗传学反应（CCYR）的丧失，将一名患者切换为dasatinib。停止伊马替尼后，未发现血液学反应或进展对晚期的损失。

在另一项研究中值33个月的随访中观察到了类似的结果，并且有55％的患者符合分子复发方案的定义（在两次连续测试中由RT-QPCR检测到BCR-ABL）。在22例重新开始伊马替尼的患者中，有21名恢复了无法检测的BCR-ABL转录水平。在14个月的随访中，一名患者仍留在MMR中。

全面进行研究，重新获得MMR的可能性几乎为100％，恢复CMR的可能性范围为89％。

研究设计的基本原理Ponatinib已显示与伊马替尼相比会诱导更深的分子反应。因此，Ponatinib治疗可以增加可以成功停止治疗的患者的比例。该策略在以前的任何临床试验中尚未评估治疗终止之前的治疗更改为更强大治疗的策略，并将在当前的研究中进行探讨。

在此框架中，目的是在停止在伊马替尼获得MR4并从伊马替尼转换后在Ponatinib上维持MR4的患者的治疗患者的最初48周内成功TFR的速率。符合条件的患者先前已被伊马替尼（Imatinib）作为独特的酪氨酸激酶抑制剂（至少4年）进行治疗，并在切换到Ponatinib进行研究进入时已经记录了MR4（至少12个月）。

• Graham SM，JørgensenHG，Allan E，Pearson C，Alcorn MJ，Richmond L，Holyoake TL。来自慢性髓样白血病患者的原始，静止，费城阳性干细胞在体外对STI571不敏感。血。 2002年1月1日； 99（1）：319-25。
• Hochhaus A，Masszi T，Giles FJ，Radich JP，Ross DM，GómezCasaresMT，Hellmann A，Hellmann A，Stentoft J，Conneally E，García-GutiérrezV，Gattermann N，Wiktor-Jedrzejczak W和，Menssen HD，Deng W，Krunic N，Bedoucha V，Saglio G.慢性阶段慢性粒细胞性白血病患者的前线尼罗替尼在前线尼罗替尼之后进行无治疗缓解：Enestfreedom研究的结果。白血病。 2017年7月; 31（7）：1525-1531。 doi：10.1038/leu.2017.63。 EPUB 2017 2月20日。
• Imigawa J，Tanaka H，Okada M，Nakamae H，Hino M，Murai K，Ishida Y，Kumagai T，Sato S，Ohashi K，Sakamaki H，Sakamaki H，Wakita H，Wakita H，Uishima N，Uishima N，Nakagawa Y，Nakagawa Y，Minami Y，Minami Y，Minami Y，Ogasawara T ，Akasaka H，Utsumi T，Uike N，Sato T，Ando S，Usuki K，Morita S，Sakamoto J，Kimura S； DADI审判小组。在慢性粒细胞性白血病患者中停止达沙替尼，他们维持超过1年的深层分子反应（DADI试验）：多中心2期试验。柳叶刀血肿。 2015年12月； 2（12）：E528-35。 doi：10.1016/s2352-3026（15）00196-9。 EPUB 2015 11月10日。
• Mahon FX，RéaD，Guilhot J，Guilhot F，Huguet F，Nicolini F，Legros L，Charbonnier A，Guerci A，Varet B，Varet B，Etienne G，Reiffers J，Rousselot P;群体间弗朗索斯·德·列卡伊（FrançaisDesleucémiesMyéloïdes）。在慢性粒细胞性白血病患者中停用伊马替尼至少2年的分子缓解：前瞻性，多中心停止伊马替尼（STIM）试验。柳叶刀Oncol。 2010年11月； 11（11）：1029-35。 doi：10.1016/s1470-2045（10）70233-3。 Epub 2010年10月19日。
• Mahon FX，Etienne G.慢性髓样白血病中的深层分子反应：治疗的新目标？ Clin Cancer Res。 2014年1月15日； 20（2）：310-22。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-13-1988。 EPUB 2013年10月28日。
• Mori S，Vagge E，Le Coutre P，Abruzzese E，Martino B，Pungolino E，Elena C，Pierri I，Assouline S，D'Emilio A，Gozzini A，Gozzini A，Giraldo P，Stagno F，Stagno F，Iurlo A，Iurlo A，Luciani M，Luciani M，De Riso G，Redaelli S，Kim DW，Pirola A，Mezzatesta C，Petroccione A，Lodolo d'Oria A，Crivori P，Piazza R，Piazza R，Gambacorti-Passerini C.年龄和DPCR可以预测中断ISAV研究的患者的复发： 。 Am J Hematol。 2015年10月； 90（10）：910-4。 doi：10.1002/ajh.24120。 EPUB 2015年9月10日。
• Ross DM，Branford S，Seymour JF，Schwarer AP，Arthur C，Yeung DT，Dang P，Goyne JM，Slader C，Filshie RJ，Mills AK，Melo AK，Melo JV，White DL，Grigg AP，Hughes TP。伊马替尼对CML稳定不可检测的最小残留疾病患者的安全性和功效：Twister研究的结果。血。 2013年7月25日； 122（4）：515-22。 doi：10.1182/Blood-2013-02-483750。 Epub 2013 5月23日。
• Rousselot P，Charbonnier A，Cony-Makhoul P，Agape P，Nicolini FE，Varet B，Gardembas M，Gardembas M，Etienne G，RéaD，RéaD，Roy L，Escoffre-Barbe M，Guerci-Bresler A，Guerci-Bresler A，Tulliez M，Tulliez M，Prost S，Prestchian M ，Cayuela JM，Reiffers J，Chomel JC，Turhan A，Guilhot J，Guilhot F，Mahon FX。在慢性慢性粒细胞性白血病患者中，主要分子反应的丧失是重新开始酪氨酸激酶抑制剂治疗的触发因素，后者在持久的无法检测到的疾病后停止了伊马替尼。 J Clin Oncol。 2014年2月10日； 32（5）：424-30。 doi：10.1200/jco.2012.48.5797。 Epub 2013 12月9日。
• Lee SE，Choi Sy，Bang JH，Kim SH，Jang EJ，Byeun JY，Park JE，Jeon Hr，Oh YJ，Kim HJ，Kim HJ，Kim YK，Park JS，Jeong SH，Kim SH，Kim SH，Zang sh，Zang dy，oh S，Koo DH ，Kim H，Do YR，Kwak JY，Kim JA，Kim DY，Mun YC，Mauro MJ，Kim DW。在接受伊马替尼治疗的慢性髓样白血病患者中成功停止伊马替尼的预测因素。 Am J Hematol。 2013年6月； 88（6）：449-54。 doi：10.1002/ajh.23427。 Epub 2013 3月28日。

纳入标准：

1. 男性或女性患者≥18岁。
2. ECOG性能状态为0、1或2。
3. 患有BCR-ABL阳性CML-CP的患者。
4. 患者至少接受了4年的伊马替尼治疗，作为独特的TKI疗法。
5. 患者在伊马替尼治疗中至少12个月内实现了MR4，并在筛查时通过PCR实验室评估确定。
6. 足够的末端器官功能。
7. 患者必须具有以下电解质值≥LLN的限制，或在第一次剂量的研究药物之前用补充剂校正到正常限制：钾，镁，总钙（校正血清白蛋白）。
8. 患者必须具有正常的骨髓功能
9. 未排除患有糖尿病的患者，糖尿病患者。
10. 在筛选ECG评估时具有正常的QTCF间隔，该评估定义为男性的QTCF≤450毫秒或女性≤470毫秒。
11. 在入学前记录了妊娠测试负面测试
12. 愿意并且能够遵守预定的访问和学习程序。
13. 在进行任何筛选程序之前获得的书面知情同意书。

排除标准：

1. 先前的AP，BC或自体或同种移植。
2. 患有已知非典型转录本的患者。
3. CML治疗抗性突变。
4. 正在服用具有扭转扭转风险的药物（附录A）
5. 患者曾经试图永久停止伊马替尼或Ponatinib治疗。
6. 研究人员认为，严重和/或不受控制的并发医学疾病可能会引起不可接受的安全风险。
7. 具有临床意义，不受控制或活性心血管疾病。
8. 患有不受控制的高血压（舒张压> 90 mmHg；收缩压> 150 mmHg）。
9. 有滥用酗酒的历史。
10. 在研究进入或过去的慢性胰腺炎病史之前的1年内，急性胰腺炎的史。
11. 患有吸收不良综合征或其他胃肠道疾病，可能会影响研究药物的口服吸收。
12. 已知存在与癌症无关的明显先天性或获得的出血障碍。
13. 有另一种恶性肿瘤的病史；例外是，如果患者至少无病5年。
14. 在ponatinib首次剂量之前的14天内进行了手术。
15. 在第1天的第4周内与其他研究的治疗。
16. 患者积极接受使用强CYP3A4抑制剂和/或诱导剂的治疗。
17. 患者积极接受强大CYP3A4抑制剂和/或诱导剂的草药治疗。
18. 目前正在接受任何有可能延长QT间隔的药物治疗的患者。
19. 有持续或活跃的感染。
20. 具有人类免疫缺陷病毒感染的已知史。
21. 对Ponatinib活性物质或其任何非活性成分具有过敏性。
22. 怀孕或护理（哺乳）妇女。