• 不同免疫细胞种群的百分比（循环免疫细胞，调节性T细胞，常规T细胞等）[时间框架：T0：干预前T1：干预6个月后T2：干预12个月后T3：之后： 24个月的干预]
  评估患者血液中循环免疫细胞不同子类的百分比
• 常规T细胞的有丝分裂细胞分裂[时间框架：T0：干预之前，T1：干预6个月后，T2：干预12个月后，T3：干预24个月后]
  在存在或不存在调节性T细胞的情况下，通过评估3H-胸苷掺入中的常规T细胞分裂量的评估
• T细胞（MPH/min）的糖酵解代谢[时间框架：T0：干预之前，T1：干预6个月后，T2：干预12个月后，T3：两次干预后24个月后）
  通过测量循环T细胞种群的细胞外酸化率（ECAR）评估糖酵解（MPH/min）
• T细胞（PMOL/min）的氧化代谢[时间框架：T0：干预之前，T1：干预6个月后，T2：干预12个月后，T3：干预24个月后]
  通过测量循环T细胞种群的氧气消耗率（OCR）评估氧化磷酸化（PMOL/min）
• 循环脂肪因子（PG/mL）[时间范围：T0：干预之前，T1：干预6个月后，T2：干预12个月后，T3：干预24个月后）
  评估循环脂肪因子（瘦素，脂联素等...）的血清/血浆浓度（Pg/mL）
• T细胞受体（TCR）信号传导途径的分子的表达水平的变化[TCR：T0：T1：T2的6个月后，T2：干预12个月后，T3：24个月后干预]
  T细胞受体（TCR）刺激（ERK-MTOR-P27KIP1等）之后参与信号通路的分子分析；
• 肠道菌群组成的变化[时间框架：T0：干预之前，T1：干预6个月后，T2：干预12个月后T3：干预24个月后]
  开始热量限制饮食之前和之后，评估肠道菌群的成分。

多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）炎症，脱髓鞘和轴突损伤。它的发病机理由二次淋巴器官（诱导阶段）中的髓磷脂抗原的初始T细胞启动，然后是自身反应性T细胞和其他免疫系统细胞通过血脑屏障迁移到CNS（效应阶段）。 MS攻击是自限制的，说明了调节网络的存在，其中调节性T细胞（TREG）起着关键作用。 Treg细胞占分化的外周簇（CD）4+ T细胞的5％-10％，抑制效应T细胞反应并可以抑制MS。在MS中观察到的免疫异常之一是Treg的数量和抑制功能减少。此外，在MS患者中描述了异常的Treg增殖和代谢特征，其特征是白介素（IL）2- IL 2受体-STAT5信号传导以及雷帕霉素（MTOR）代谢途径的哺乳动物靶标的激活。最近，MS的风险与几种环境因素有关，包括肥胖和饮食。当前的治疗仅在控制复发（RR）-MS患者中的疾病活性方面有效，并且没有可预防或减慢MS进行性形式的药物。对于不对当前药物治疗反应最佳的患者，迫切需要对新的安全疗法。最近，很明显，对甲状腺素和厌食性电路的控制不仅影响体重的调节，而且会极大地影响其他重要的生理和主要功能，包括免疫稳态。特别是，几种细胞因子，激素，神经肽和转录因子在代谢和免疫中都起着相关的作用。

已经表明，饮食干预可以改变自身免疫性疾病的进展，实际上，饮食中的吲哚可以通过诱导从促炎性TH17细胞转换为抗炎Treg细胞的转变来抑制延迟型超敏反应。最近的报告表明，热量限制（CR）可以显着提高生存率并减少EAE的临床进展。 CR诱导多种代谢和生理修饰，包括抗炎，抗氧化剂和神经保护作用，可能对MS有益。最近的一份报告表明，通过抑制淋巴样祖细胞的增殖，饮食限制改善了造血干细胞的淋巴样分化能力，从而导致周围B淋巴细胞的产生和免疫功能受损。此外，长时间的禁食（PF）或模仿持续2天或更长时间的禁食饮食（FMD）已被证明可以增加对多种化学疗法药物的多种系统的保护； PF或FMD通过造血细胞的再生过程逆转化学疗法或衰老的免疫抑制或免疫抑制作用。慢性CR，生酮饮食（KD）和间歇性禁食已被证明可防止EAE，减少炎症，脱髓鞘和轴突损伤 - 在疾病诱导或迹象之前施用时，无需抑制免疫功能。 CR与血浆水平升高的皮质酮和脂联素的膜相关，并与IL-6和瘦素浓度降低。单相刘易斯大鼠模型中Cr中Cr的影响表明，在卡路里限制33％或66％时，EAE可以在后一组中完全抑制，在后一组中，在淋巴机构中，较少T细胞的免疫功能降低，淋巴性器官较少，而增殖受损会受损。观察到细胞因子的产生。 CR可以通过多种代谢和细胞因子/脂肪因子变化受益于EAE，最终导致炎症反应降低。其他可能性包括与CR相关的生长素蛋白，神经肽Y（NPY）和内源性大麻素的增加 - 所有这些都会抑制EAE，并且在CR和饥饿期间增加。据信环境因素在MS的发病机理中起作用，MS在西方世界更为普遍，在西方世界中，动物起源饱和脂肪的摄入量增加是常见的。尽管人们猜测饮食可能会改变MS的过程，但仅发表了少数关于自身免疫性饮食变化的随机，对照研究，而没有涉及CR。然而，饮食干预在MS中可能具有吸引力，即与足够的营养有关的CR，可以通过适当的监测来安全地完成，并可以提供额外的好处，例如提高胰岛素敏感性，较低的低密度脂蛋白，胆固醇，血压，血压以及重要的是， ，减少炎症。

总之，尽管有上述强大的实验证据，但在自身免疫和MS的背景下，尚未进行特定的研究以在细胞级别进行剖析。这项研究旨在调查这一特定点，以更广泛地利用营养方法来改变MS进展和活动，以与第一线药物治疗相关。

基本原理和特定目标。

几种疾病修饰的药物被批准用于RR-MS治疗，并通过调节免疫反应来降低复发率。但是，它们对不可逆性神经疾病的长期疾病进展和应计的影响在很大程度上不清楚，这强调了对新型治疗策略的需求。

这项试验研究的目的是研究通过伴随或不去除特定抗原食品（麸质/牛奶）的细胞和分子作用机制，以及在常规第一线治疗过程中对RR-MS进展的影响毒品。

这项研究的目的是通过通过轻度CR改变宿主的代谢状态（15-20％的热量限制，乙酸二甲酯或乙酸甘表示乙酸二甲酯）的第一线药物治疗的疗效（乙酸二甲基二甲基二甲基）（15-20％的热量限制）伴随或不从饮食中除去特定食物的理想饮食（面筋和牛奶衍生物），目的是重新衡量患者的免疫/炎症反应。

具体而言，将在特定治疗前后对患者进行以下读取：

目标1）CR对RR-MS患者血液中循环免疫细胞不同亚类的免疫表型的影响，以及其与患者临床状况的相关性（即疾病持续时间，自发作以来的复发数量，年级，等级，等级基于扩大的残疾状态评分（EDS），MS严重程度评分（MSS）以及基于MRI成像（Gadolinium增强病变）和整体病变负担（T2病变量）的残疾和严重程度以及疾病活动的存在以及免疫代谢参数（即循环瘦素，脂联素，脂肪因子等）；

目标2）CR影响T细胞和调节性T细胞功能/活性（激活，增殖，抑制，FOXP3诱导）和涉及的分子信号通路的能力可能会改变T细胞受体（TCR）刺激（ERK-MTOR- p27kip1等）;

目标3）CR对循环T细胞群体代谢资产的影响（即测量糖酵解，氧化磷酸化和脂肪酸氧化）；

目标4）晚期蛋白质组学谱，包括蛋白质修饰，例如磷酸化，乙酰化，甲基化，泛素化和糖基化的常规T细胞和RR-MS受试者Treg细胞的糖基化；

目标5）CR对RR-MS患者肠道菌群组成的影响。

在开始“第一线”药物治疗（tecfidera或copaxone）之前，患者将接受诊断。开始药理治疗后，将在以下三组中随机分配患者：

1. 40天真的治疗RR-MS（在Tecfidera + 10 Copaxone治疗中30个）自由饮食控制（FD）；
2. 40天真的治疗RR-MS（30 tecfidera + 10 Copaxone治疗）对轻度热量限制（15-20％热量限制）；
3. 40天真的治疗RR-MS（30 tecfidera + 10 Copaxone治疗）对轻量热量限制如上所述，其中牛奶及其衍生物及其衍生物和面筋已被去除（15-20％热量限制 - 加上Diet Cow's Milk，其衍生物不包括在内和面筋）。

患者将在10-12个月内招收，并随后24个月。每个组的年龄，性别和体重指数将具有相等的分布。在基线（T0），第6（T0），第6（T1），第12（T2）和24（T3）时，将获得免疫细胞的细胞，分子和代谢评估以及流动性扩展分析和蛋白质组学的血液样本，以及蛋白质组学。基线之后。除了免疫学研究外，还将使用血液等试样进行常规的血液检查以控制伴随感染。出于相同的目的，将在每个时间点获得尿液分析。 MRI扫描将在筛查（访问0）和第6个月（访问2），第12个月（访问3）和第24个月（访问4）时进行临床实践。

• 多发性硬化，复发
• 热量限制

• 其他：热量限制
  患者将通过轻度热量限制的饮食治疗（15-20％的热量限制）治疗
• 其他：无牛奶和麸质的热量限制
  患者将接受轻度热量限制（15-20％热量限制），并将其排除在饮食牛奶，其衍生物和面筋中。

• 没有干预：自由饮食控制
  自由饮食的患者
• 实验：热量限制
  患者将受到轻度热量限制治疗（热量限制15-20％）
  干预：其他：热量限制
• 实验：无牛奶和面筋的热量限制
  患者将通过排除牛奶，衍生物和面筋的轻度热量限制（15-20％热量限制）治疗
  干预：其他：无牛奶和面筋的热量限制

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纳入标准：

• 根据修订后的McDonald（2017）标准，RR-MS的早期诊断（不超过2年）的受试者；
• 受试者幼稚治疗；
• EDSS的受试者在0-5.5之间；
• 在筛查前30天内，不使用口服或全身性皮质类固醇或肾上腺皮质激素（ACTH）；
• BMI> 22 kg/m2和BMI <28 kg/m2的受试者；
• 愿意收集食物日记一周，并捐赠血液和粪便样品；
• 入学后的3个月内没有抗生素治疗；
• 没有免疫抑制疗法；
• 已签署的知情同意书。

排除标准：

• 怀孕和母乳喂养；
• 酗酒或吸毒的历史；
• 严重的精神疾病；
• 研究人员认为，任何主要的医学问题都可能偏向结果（例如艾滋病毒感染）或影响遵守协议的依从性；
• 血液学功能不足的受试者（由白细胞定义≤2,0x 109；血小板<100 x 109;雌性血红蛋白<12 g/dl，男性的<13 g/dl），肝功能（由Aspartate Transaminase（AST）定义（AST）定义，丙氨酸转氨酶（ALT），碱性磷酸酶>正常的上限> 2.0倍），甲状腺功能（根据医师的判断力）；
• 已知对gadolin的超敏反应；
• 任何其他将阻止受试者进行对比增强的MRI扫描的条件；
• 根据MS的特定第一行处理，任何障碍。