• 临床利益率（CBR）定义为在研究​​时间点的任何时间点的完全反应（CR）或部分反应（PR）；或根据放射学评估至少持续24周的稳定疾病（SD）。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 总生存（OS）。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 根据RECIST标准1.1进行评估的无进展生存期（PFS）。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 治疗失败的时间（TTF）定义为从注册到停用治疗或出于任何原因（包括死亡，进展和毒性）的新抗癌治疗的时间。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 确认的肿瘤反应率是通过RECIST标准1.1评估的[时间范围：1。5-2.5岁]
• 响应持续时间（DR），按标准RECIST标准1.1评估。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 根据NCI常见术语标准（CTCAE版本5.0），根据报告的不良事件的发生率和毒性评估的发生率来评估该方案的安全性和耐受性。 [时间范围：1.5-2。5年]
• 评估接受该方案治疗的患者的心脏毒性发生率。 [时间范围：1.5-2。5年]

这项研究是1B期开放标签，单臂，自适应多中心试验，与曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）结合使用，在预处理的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌中。

先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（分别或组合）的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的患者将与Copanlisib（剂量升级方案）以及曲妥珠单抗Emtansine 3.6mg/kg IV治疗。 21天周期。

这项研究是IB期开放标签，单臂，自适应多中心试验。以前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（分别或组合）的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的患者将在21天周期的第1天使用Copanlisib Plus copanlisib加上3.6mg/kg IV。

每剂量水平将招募3至6名患者。在下一个剂量水平入学之前，每个级别的所有患者必须至少完成治疗的第一个周期。由于毒性以外的原因，未完成第一个周期的患者将被取代。

Copanlisib将从低水平开始，根据标准的3+3算法，将在3例患者的队列中进行剂量升级。

剂量升级和最大耐受剂量（MTD）的测定将基于剂量限制毒性（DLT）的发生。

第一批3例患者将从剂量1开始。每个队列中的所有患者均应在指定剂量上观察到一个周期：

• 如果在给定剂量水平的3名患者中没有一个DLT经历DLT，则应计算量根据该方案继续达到下一个剂量水平。
• 如果3例患者中有1例在给定剂量水平上经历DLT，则将以相同剂量治疗3例其他患者。如果没有其他患者在此队列中具有DLT，则应计算将根据该方案继续达到下一个剂量水平。
• 如果在给定剂量经历的3或6例患者中有2名或更多患者DLT治疗，则剂量将被降低至下一个较低剂量水平，这将定义MTD。

如果在-1剂量水平经验DLT治疗的3或6例患者中有2名或更多患者，该试验将停止。

主要目标：

1.确定最大耐受剂量（MTD），用于与曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）结合使用的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的患者。

次要目标：

1. 评估该方案的安全性和耐受性。
2. 评估接受该方案治疗的患者的功效措施。
3. 评估接受该方案治疗的患者的心脏毒性发生率。

探索性目标：

1. 检查肿瘤组织和血液中的预测性生物标志物。
2. 检查分子肿瘤适应临床试验疗法。

• HER2阳性乳腺癌
• 转移性乳腺癌
• 局部晚期乳腺癌
• 无法切除的乳腺癌

• 药物：Copanlisib
  Copanlisib在6ML注射小瓶中作为冻干制剂提供。每个小瓶的Copanlisib的总量为60mg。用正常的生理盐水溶液重建后，获得静脉输注的溶液。 Copanlisib将在每个21天周期的第1天（根据剂量升级方案]（根据剂量升级方案）进行管理。 Copanlisib将在60分钟内首先给药，然后注入曲妥珠单抗Emtansine。
  其他名称：Bay 80-6946
• 药物：曲妥珠单抗Emtansine
  曲妥珠单抗Emtansine在每个21天治疗周期的第1天注入3.6mg/kg IV。
  其他名称：kadcyla

纳入标准：

1. 必须在执行任何特定研究的测试或程序之前提供书面知情同意书。
2. 成年女性≥18岁。

3. 组织学确认的HER2阳性乳腺癌：

   • 由本地实验室记录了HER2的过表达，定义为IHC的得分为3+或ISH的比率≥2.0。
   • HER2阳性乳房活检或手术乳房切除样本或转移性疾病部位活检。
4. 患有不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的患者，以前分别接受曲妥珠单抗和紫杉烷。
5. 患者已接受治疗的局部晚期或转移性疾病的治疗，或在完成辅助治疗后六个月内或在六个月内发育的疾病复发。
6. 根据recist标准（版本1.1），至少一个可测量的病变。如果骨骼（S）可以根据RECIST（1.1版）准确评估CT/MRI，则只有骨骼疾病的患者才有资格。
7. ECOG性能状态≤2。
8. 预期寿命至少3个月。
9. 筛查时的新鲜组织和/或档案肿瘤组织的可用性。

10. 生育潜力的妇女必须同意在性活跃时使用高效的避孕方法。这适用于签署知情同意书，至少在上次研究药物管理局之后的7个月内。需要研究人员或指定的同事向患者提供建议如何实现足够的节育。在研究中将高效的避孕定义为在始终如一，正确使用时每年达到每年少于1％的方法。这样的方法包括：

    我。与抑制排卵（口腔，遗传学，透皮）相关的联合（雌激素和含孕激素）的荷尔蒙避孕药。

    ii。与排卵的抑制（口服，可注射和可植入）有关的仅孕激素避孕措施。

    iii。宫内装置（IUD）。 iv。宫内激素释放系统（IUS）。 v。双侧管阻塞。 vi。成功进行了输精管切换伴侣。 vii。性欲。

    绝经后妇女定义如下：

    • 女性60岁或以上，或
    • 在注册前至少12个月内，妇女在60岁以下的妇女自发地停止月经，或
    • 先前的双侧卵形切除术或
    • 女性在60岁以前的子宫切除术（没有双侧卵巢切除术），并且在绝经后范围内具有FSH水平（如果没有机构范围，则在绝经后范围内具有FSH水平）。

11. 在开始研究治疗之前收集的足够基线实验室值：

    • 总胆红素≤1.5x ULN（肝脏转移性疾病患者的<3 x ULN）
    • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0x ULN（乳腺癌受累的患者≤5x ULN）。
    • 脂肪酶≤1.5x ULN。
    • 根据肾脏疾病（MDRD）缩写的饮食修饰，肾小球过滤率（GFR）≥30mL/min/1.73 m2。如果不在目标上，则根据MDRD缩写公式或24小时采样，至少可以在24小时后重复一次此评估。如果以后的结果在可接受的范围内，则可以用来满足纳入标准。
    • 国际归一化比率（INR）和部分血栓层蛋白时间（PTT）≤1.5x ULN。如果没有先前的潜在凝血病疾病，则可以允许接受华法林或肝素等药物治疗的患者参加。对这些患者的密切监测（周期第1天和每个周期的第1天的第15天）将进行，直到基于预先剂量的测量值稳定，该测量是由当地护理标准定义的。
    • 血小板计数≥75x 109/l。对于乳腺癌骨髓浸润的患者，血小板计数≥50x 109/l。
    • 血红蛋白（Hb）≥8g/dl。
    • 禁食血糖≤6.0mmol/L（如果不糖尿病患者）或≤8.9mmol/L（如果糖尿病）。
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1x 109/l。对于恶性骨髓浸润的患者，ANC计数≥0.75x 109/l。
12. 左心室射血分数（LVEF），在正常的下限或以上，由Echo或Muga确定。
13. 患者必须从与先前放疗和化学疗法相关的临床显着副作用中恢复，除了疲劳或神经病外。

排除标准：

1. 除非根据治疗医师的临床判断对大脑的已知乳腺癌参与。
2. 充血性心力衰竭>纽约心脏协会（NYHA）II类。
3. 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去三个月内开始）。在注册前不到6个月的心肌梗塞。
4. 尽管医疗管理最佳（根据研究者的意见），但不受控制的动脉高血压。
5. 不受控制的I型或II糖尿病。在筛查实验室评估期间确定为HBA1C> 8.5％。
6. 在注册前3个月内，动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性发作），深静脉血栓形成或肺栓塞。
7. 非愈合的伤口，溃疡或骨折。
8. 活跃的，临床上严重的感染> 2级（CTCAE V5.0）。
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。
10. 丙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。所有患者必须在研究药物开始使用前28天内使用常规肝炎病毒实验室小组患者进行HBV和HCV筛查，这些患者对丙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎B核心抗原（HBCAB）进行测试呈阳性，如果他们有可能使用对于HBV-DNA为阴性；如果HCV-RNA为阴性，则测试抗HCV抗体阳性的患者将符合条件。
11. CMV PCR阳性患者。
12. 需要药物治疗的癫痫发作障碍患者。
13. 有证据或出血临床病史的患者。在研究治疗开始前4周内，任何出血或出血事件≥CTCAE3级。
14. 3级或更高级的蛋白尿（CTCAE v5.0）。如果尿液分析> 2+，则将排除患者（除非24小时收集显示24小时尿蛋白<3.5g/24小时）。
15. 任何严重程度和/或严重受损的肺功能的病史或同时疾病（根据研究人员的判断）。
16. 同时诊断嗜铬细胞瘤。
17. 怀孕或母乳喂养的患者。生育潜力的妇女必须在初次剂量的7天内进行血清或尿液妊娠试验，并且必须在开始治疗前记录阴性结果。
18. 未解决的毒性高于CTCAE 1级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发，周围神经病和骨髓参数。
19. 对任何测试药物，测试药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应。
20. 滥用药物，医学，心理或社会状况，可能会干扰患者参与研究或评估研究结果。
21. 任何不稳定的疾病或医疗状况，或可能危及患者的安全及其在研究中的依从性。
22. 永久退出研究参与的患者将不允许重新进入研究。