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使用地塞米松将NSCLC重新敏感为抗PD1治疗
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌免疫疗法 | 药物：dexamthasone | 第1阶段2 |
肺癌占美国战士退伍军人中所有癌症的30％，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因。所有肺癌的一半是转移性非小细胞肺癌（NSCLC），生存率为10％。免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法已成为一种有希望的治疗策略，旨在利用免疫系统来对抗肺癌。但是，鉴于这些免疫检查点抑制剂的缓解率为20-25％，因此有更大的愿望将其益处扩展到更多的患者。除了扩大其益处的愿望外，还需要开发新的方法，这些方法可以扩大免疫检查点抑制剂的好处并产生更耐用的反应，从而延长了肺癌的生存。
我们的研究表明，扩展的地塞米松（DEX）处理可通过长期过度表达肺腺癌（AC）细胞种群中P27KIP1基因的长期激活来诱导不可逆的细胞周期阻滞和衰老表型。此外，在撤回地塞米松后，与衰老相关的分泌表型（SASP）相关的蛋白质，尤其是CCL2，CCL4，CXCL1和CXCL2强烈吸引并扩展了T细胞，NK细胞，NK细胞和单核细胞刺激NK细胞的肿瘤细胞溶解性。
我们的总体假设是，在不使用基线类固醇的肺腺癌患者中，对地塞米松的预处理将引起肿瘤细胞亚种群中持续的衰老表型，表达中等/高的GR水平，由衰老细胞产生的高水平，将动员产生。宿主免疫细胞在完全地塞米松戒断后重新启动对免疫检查点抑制剂的反应。研究人员将通过以下目的进行测试这一假设。
具体目的1：使用FLT-PET成像和血液分析来测试7-14天的肺腺癌患者的7-14天预处理是否为地塞米松，然后进行地塞米松戒断是否会导致60％患者的1个病变中的1个病变的持续性衰老相关细胞周期停滞（基于GR表达）伴随SASP蛋白的释放和T和NK细胞的激活。
具体目标2：测试7-14天的肺腺癌患者的7-14天预处理是否为地塞米松，然后进行地塞米松的戒断，然后随后与pembrolizumab的pembrolizumab重新挑战，并产生与pembrolizumab相关的总体反应率（ORR） GR状态，SASP和免疫细胞激活。
这些目标将通过II期临床试验进行，旨在作为一项单臂两阶段研究的退伍军人，其肺腺癌已在免疫检查点抑制剂上进展。根据研究人员的初步数据，研究人员预计，地塞米松将在60％的患者中至少诱导至少一个病变的肿瘤衰老，其次将对pembrolizumab的总体反应提高33％。这些目标的成功将为一项更大的研究提供信息，该研究可能会改变研究人员对具有免疫检查点抑制剂抗性的患者的方式，并使用OFF货架药物进行抗性检查点抑制剂，该药物可以将肺腺癌重新敏感性化为免疫检查点抑制剂。拟议的研究可以用转移性NSCLC实质上使退伍军人受益，而NSCLC是一个基因组复杂的肺癌和生存率较差的群体。
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 39名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 干预模型描述： | 在第一阶段，将从同伴A到同伴C依次评估三个DEX升级队列，直到> 2例患者表现出FLT-PET反应（即，在至少一个靶病变中，FLT-PET摄取降低了30％）；否则，由于徒劳无功，审判将被终止。次要目标是评估DEX对pembrolizumab的影响，从总体反应率（ORR）方面。 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 使用地塞米松将NSCLC重新敏感为抗PD1治疗 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年2月1日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2023年1月31日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2025年1月31日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：地塞米松的铅，然后进行免疫疗法 在初始免疫疗法失败的患者中，预处理剂量的地塞米松升至1。评估FLT PET摄取的变化2.评估对随后的免疫疗法重新挑战的预处理去塞米松的总体反应率（剂量为1） | 药物：dexamthasone 在初始免疫疗法失败的患者中，预处理剂量的地塞米松升至1。评估FLT PET摄取的变化2.评估对随后的免疫疗法重新挑战的预处理去塞米松的总体反应率（剂量为1） |
- 降低FLT-PET信号[时间范围：12个月]在第一阶段，将从同伴A到同伴C依次评估三个DEX升级队列，直到> 2例患者表现出FLT-PET反应（即，在至少一个靶病变中，FLT-PET摄取降低了30％）；否则，由于徒劳无功，审判将被终止。
- 回应率[时间范围：24个月]SA 2中的主要目的是评估DEX对pembrolizumab的影响，从总体反应率（ORR）方面。基于临床前和临床研究，研究人员假设DEX的真实ORR随后是pembrolizumab的至少为33％（即，P1 = 0.33），而历史对照最多为7％（即，P0， = 0.07）。当FLT-PET响应试验进入第三阶段时，将对ORR进行统计评估，其中选定的最佳DEX持续时间为21。如果在21名患者中观察到五个或更多反应，则零假设（P0 = 7％）将被拒绝，当真实ORR为33％时，I型I型错误率为5％，功率为87％（IE P1 = 33％）。
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 愿意并且能够为审判提供书面知情同意/同意。
- 在签署知情同意的日期达到18岁。
- 预期寿命至少为6个月。
- 有组织学确认的IV期NSCLC的诊断（包括在Durvalumab上以Durvalumab进行了III期NSCLC的患者），并且基于Recist v1.1至少具有一个可测量的病变。
- 在ECOG性能量表上具有0、1或2的性能状态（附录15.1）。
- 证明有足够的器官功能所有筛选实验室应在入学后的14天内进行。
- 女性生育潜力的受试者应在入学后的14天内和接受第一剂研究药物的72小时内患有血清妊娠。
在研究药物最后一剂剂量后的180天之前，在第6.3.3节中概述的育儿潜力的女性必须愿意使用高效的避孕方法。
- 注意：如果这是对主题的通常生活方式和首选避孕，则禁欲是可以接受的。
生育潜力的男性受试者必须同意使用足够的避孕方法，从最后一次剂量的研究治疗后的第180天开始，从研究疗法开始。
- 注意：如果这是对主题的通常生活方式和首选避孕，则禁欲是可以接受的。
- 适当的组织样品用于相关研究。如果可用档案标本并且具有足够量的肿瘤含量（至少30％），则不需要新样本。这需要由病理学家确定。
排除标准：
- 在入学后的7天内接受了姑息辐射。
除了患者接受了潜在的治疗疗法，没有这种疾病复发的证据以来已有5年的病史，除了患者接受了潜在的治疗疗法外，具有已知的先前恶性肿瘤病史。
- 注意：5年没有疾病证据的时间要求不适用于研究受试者参加该研究的NSCLC肿瘤。时间需求也不适用于成功切除皮肤基底细胞癌，浅表膀胱癌，皮肤鳞状细胞癌，原位宫颈癌或其他原位癌症的受试者。
- 已知活跃的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌脑膜炎。如果受试者稳定，患有先前治疗的脑转移的受试者可能会参与（在入学前至少四个星期没有成像的证据，并且任何神经系统症状都恢复了基线），没有证据表明新的或增大的脑转移，并且没有证据在入学前至少7天使用类固醇。该例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何。
患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要进行全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。
- 注意：替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式。
该研究将排除在研究之外，需要每日皮质类固醇> 10mg的泼尼松（或其当量）的受试者被排除在研究之外。
- 注意：哮喘的受试者需要间歇性使用支气管扩张剂，吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。
具有间质肺部疾病或需要口腔或静脉糖皮质激素的非感染性肺炎病史的证据。
- 注意：NSCLC的淋巴管扩散不是排他性的。
- 具有需要全身治疗的主动感染。
- 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。
- 基于病历审查AD医师决定的认知功能/障碍的受试者。
- 是怀孕或母乳喂养，或者期望在预计的试验期限内构思或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的180天开始，从知情同意开始。
- 有免疫缺陷的诊断（包括人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷（AIDS）相关疾病），或在入学前7天内接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。
- 已经知道活跃的乙型肝炎或丙型肝炎。
在入学后30天内收到了现场疫苗。
- 注意：注射季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并且被允许；但是，鼻内流感疫苗（例如流感毒素）是活疫苗，不允许使用。
- 研究进入时的基线皮质类固醇 - 受试者可能不在同意/研究开始时任何类固醇（地塞米松，泼尼松等）。
| 联系人：Brittany M Pannecouk，BS | （734）845-3966 | brittany.pannecouk@va.gov |
| 美国密歇根州 | |
| VA Ann Arbor Healthcare System，MI Ann Arbor | 招募 |
| 美国密歇根州安阿伯，美国48105 | |
| 联系人：Brittany M Pannecouk，BS 734-845-3966 Brittany.pannecouk@va.gov | |
| 首席研究员：医学博士Nithya Ramnath | |
| 首席研究员： | Nithya Ramnath，医学博士 | VA Ann Arbor Healthcare System，MI Ann Arbor |
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年7月26日 | ||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年7月30日 | ||||||
| 上次更新发布日期 | 2021年2月5日 | ||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年2月1日 | ||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年1月31日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 降低FLT-PET信号[时间范围：12个月] 在第一阶段，将从同伴A到同伴C依次评估三个DEX升级队列，直到> 2例患者表现出FLT-PET反应（即，在至少一个靶病变中，FLT-PET摄取降低了30％）；否则，由于徒劳无功，审判将被终止。 | ||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 改变历史 | |||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 回应率[时间范围：24个月] SA 2中的主要目的是评估DEX对pembrolizumab的影响，从总体反应率（ORR）方面。基于临床前和临床研究，研究人员假设DEX的真实ORR随后是pembrolizumab的至少为33％（即，P1 = 0.33），而历史对照最多为7％（即，P0， = 0.07）。当FLT-PET响应试验进入第三阶段时，将对ORR进行统计评估，其中选定的最佳DEX持续时间为21。如果在21名患者中观察到五个或更多反应，则零假设（P0 = 7％）将被拒绝，当真实ORR为33％时，I型I型错误率为5％，功率为87％（IE P1 = 33％）。 | ||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||
| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | 使用地塞米松将NSCLC重新敏感为抗PD1治疗 | ||||||
| 官方标题ICMJE | 使用地塞米松将NSCLC重新敏感为抗PD1治疗 | ||||||
| 简要摘要 | 肺癌占美国战士退伍军人中所有癌症的30％，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因。所有肺癌的一半是转移性非小细胞肺癌（NSCLC），生存率为10％。免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法已成为一种有希望的治疗策略，旨在利用免疫系统来对抗肺癌。但是，鉴于这些免疫检查点抑制剂的缓解率为20-25％，因此有更大的愿望将其益处扩展到更多的患者。除了扩大其益处的愿望外，还需要开发新的方法，这些方法可以扩大免疫检查点抑制剂的好处并产生更耐用的反应，从而延长了肺癌的生存。研究者的研究表明，扩展地塞米松（DEX）处理可通过长期激活P27KIP1基因在糖皮质激素受体（GR）过表达肺腺癌（AC）细胞种群中引起不可逆的细胞周期阻滞和衰老表型。此外，在撤回地塞米松后，与衰老相关的分泌表型（SASP）相关的蛋白质强烈吸引并扩展了T细胞，NK细胞和单核细胞刺激了NK细胞的肿瘤细胞溶解活性。因此，地塞米松可能会在肿瘤细胞亚种群中诱导持续的衰老表型，表达中等/高水平的GR和由衰老细胞产生的中等水平的趋化因子，将动员宿主免疫细胞，以重新启动对免疫检查点抑制剂的反应。 | ||||||
| 详细说明 | 肺癌占美国战士退伍军人中所有癌症的30％，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因。所有肺癌的一半是转移性非小细胞肺癌（NSCLC），生存率为10％。免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法已成为一种有希望的治疗策略，旨在利用免疫系统来对抗肺癌。但是，鉴于这些免疫检查点抑制剂的缓解率为20-25％，因此有更大的愿望将其益处扩展到更多的患者。除了扩大其益处的愿望外，还需要开发新的方法，这些方法可以扩大免疫检查点抑制剂的好处并产生更耐用的反应，从而延长了肺癌的生存。 我们的研究表明，扩展的地塞米松（DEX）处理可通过长期过度表达肺腺癌（AC）细胞种群中P27KIP1基因的长期激活来诱导不可逆的细胞周期阻滞和衰老表型。此外，在撤回地塞米松后，与衰老相关的分泌表型（SASP）相关的蛋白质，尤其是CCL2，CCL4，CXCL1和CXCL2强烈吸引并扩展了T细胞，NK细胞，NK细胞和单核细胞刺激NK细胞的肿瘤细胞溶解性。 我们的总体假设是，在不使用基线类固醇的肺腺癌患者中，对地塞米松的预处理将引起肿瘤细胞亚种群中持续的衰老表型，表达中等/高的GR水平，由衰老细胞产生的高水平，将动员产生。宿主免疫细胞在完全地塞米松戒断后重新启动对免疫检查点抑制剂的反应。研究人员将通过以下目的进行测试这一假设。 具体目的1：使用FLT-PET成像和血液分析来测试7-14天的肺腺癌患者的7-14天预处理是否为地塞米松，然后进行地塞米松戒断是否会导致60％患者的1个病变中的1个病变的持续性衰老相关细胞周期停滞（基于GR表达）伴随SASP蛋白的释放和T和NK细胞的激活。 具体目标2：测试7-14天的肺腺癌患者的7-14天预处理是否为地塞米松，然后进行地塞米松的戒断，然后随后与pembrolizumab的pembrolizumab重新挑战，并产生与pembrolizumab相关的总体反应率（ORR） GR状态，SASP和免疫细胞激活。 这些目标将通过II期临床试验进行，旨在作为一项单臂两阶段研究的退伍军人，其肺腺癌已在免疫检查点抑制剂上进展。根据研究人员的初步数据，研究人员预计，地塞米松将在60％的患者中至少诱导至少一个病变的肿瘤衰老，其次将对pembrolizumab的总体反应提高33％。这些目标的成功将为一项更大的研究提供信息，该研究可能会改变研究人员对具有免疫检查点抑制剂抗性的患者的方式，并使用OFF货架药物进行抗性检查点抑制剂，该药物可以将肺腺癌重新敏感性化为免疫检查点抑制剂。拟议的研究可以用转移性NSCLC实质上使退伍军人受益，而NSCLC是一个基因组复杂的肺癌和生存率较差的群体。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 干预模型描述： 在第一阶段，将从同伴A到同伴C依次评估三个DEX升级队列，直到> 2例患者表现出FLT-PET反应（即，在至少一个靶病变中，FLT-PET摄取降低了30％）；否则，由于徒劳无功，审判将被终止。次要目标是评估DEX对pembrolizumab的影响，从总体反应率（ORR）方面。 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE | 药物：dexamthasone 在初始免疫疗法失败的患者中，预处理剂量的地塞米松升至1。评估FLT PET摄取的变化2.评估对随后的免疫疗法重新挑战的预处理去塞米松的总体反应率（剂量为1） | ||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：地塞米松的铅，然后进行免疫疗法 在初始免疫疗法失败的患者中，预处理剂量的地塞米松升至1。评估FLT PET摄取的变化2.评估对随后的免疫疗法重新挑战的预处理去塞米松的总体反应率（剂量为1） 干预措施：药物：dexamthasone | ||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 39 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2025年1月31日 | ||||||
| 估计的初级完成日期 | 2023年1月31日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04037462 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | CSDR-002-18F | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | VA研发办公室 | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | VA研发办公室 | ||||||
| 合作者ICMJE |
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| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | VA研发办公室 | ||||||
| 验证日期 | 2021年2月 | ||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
