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出境医 / 临床实验 / 对患有复发和难治性多发性骨髓瘤的受试者CC-99712(BCMA抗体 - 药物结合物)的研究

对患有复发和难治性多发性骨髓瘤的受试者CC-99712(BCMA抗体 - 药物结合物)的研究

研究描述
简要摘要:
研究CC-99712-MM-001是开放标签,第1阶段,剂量升级(A部分)和扩张(B部分),对患有复发和折磨的受试者中CC-99712的首次人类(FIH)临床研究多发性骨髓瘤(mm)。研究的剂量升级部分(A部分)将评估静脉注射(IV)的CC-99712升级剂量的安全性和耐受性,以确定最大耐受剂量(MTD)和非耐受剂量(NTD)(CC) -99712使用修改后的加速滴定设计和贝叶斯方法。可以针对在QC-99712和/或Q4W计划中分别建立MTD和NTD。扩展部分(B部分)将进一步评估选定膨胀队列中MTD下或低于MTD的CC-99712的安全性和功效,以确定RP2D。可以选择一种或多种给药方案进行队列扩展。所有受试者将接受治疗,直到根据IMWG标准确认疾病进展,不可接受的毒性或受试者/研究者决定退出。

病情或疾病 干预/治疗阶段
多发性骨髓瘤药物:CC-99712阶段1

学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 120名参与者
分配: N/A。
干预模型:单组分配
掩蔽:无(打开标签)
主要意图:治疗
官方标题:在患有复发和难治性多发性骨髓瘤的受试者中,CC-99712,BCMA抗体 - 药物结合物的CC-99712,BCMA抗体 - 药物结合物的1阶段1,开放标签,剂量发现研究
实际学习开始日期 2019年8月26日
估计的初级完成日期 2023年5月28日
估计 学习完成日期 2025年5月27日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:CC-99712的给药
CC-99712将通过静脉注射(IV)每三周(Q3W)进行一次静脉输注(IV)输注,每四个星期每四个星期(Q4W)每28天进行一次。
药物:CC-99712
CC-99712

结果措施
主要结果指标
  1. 不良事件(AES)[时间范围:从入学到完成治疗后至少42天]
    不良事件的受试者数量

  2. 具有复发和难治性MM的受试者中的不耐受剂量(NTD)[时间范围:最多28天]
    定义为在第一个治疗周期中导致超过33%的患者人群中DLT的剂量。

  3. 具有复发和难治性MM的受试者中的最大耐受剂量(MTD)[时间范围:最多28天]
    被定义为在第一个治疗周期中不超过33%的患者人群中DLT的最高剂量。

  4. 剂量限制毒性(DLT),患有复发和难治性mm的受试者[时间范围:最多28天]
    定义为在DLT评估窗口内发生的任何以下毒性


次要结果度量
  1. 总回应率(ORR)[时间范围:最多3年]
    根据IMWG响应标准,被定义为实现部分响应或更好的受试者的比例(例如部分响应(PR),非常好的部分响应(VGPR),完全响应(CR)或SCR)。

  2. 响应时间[时间范围:最多3年]
    定义为从第一个CC-99712剂量日期到第一个记录响应日期(PR或更好)的时间。

  3. 响应持续时间[时间范围:最多3年]
    定义为从最早的回应(≥PR)到第一个记录的疾病进展或死亡的时间,以先到者为准。

  4. 无进展生存期(PFS)[时间范围:最多3年]
    被定义为从CC-99712的首次剂量到进行性疾病(PD)或任何原因的死亡时间,以先到者的身份。

  5. 总生存(OS)[时间范围:最多3年]
    被定义为从CC-99712的第一剂量到任何原因的死亡时间。

  6. 药代动力学-CMAX [时间范围:最多3年]
    药物的最大血浆浓度

  7. 药代动力学 - CMIN [时间范围:最多3年]
    药物的最低血浆浓度

  8. 药代动力学-AUC [时间范围:最多3年]
    曲线下的区域

  9. 药代动力学 - tmax [时间范围:最多3年]
    峰值(最大)血清浓度的时间

  10. 药代动力学-T1/2 [时间范围:最多3年]
    半衰期

  11. 药代动力学-CL [时间范围:最多3年]
    清除

  12. 药代动力学-VSS [时间范围:最多3年]
    分布量

  13. 使用经过验证的带有电化学发光检测的桥接免疫测定的ADA的存在和频率[时间范围:最多3年]
    抗CC-99712抗体


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18岁以上(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

受试者必须满足以下标准要纳入研究:

  1. 在签署ICF时,受试者(男性或女性)≥18岁。
  2. 受试者具有MM病史,患有复发和难治性疾病,必须:

    • 疾病在上一次抗肿瘤疗法中无反应症,或者在最后一次抗糖瘤疗法的最后剂量之内或之内有记录的疾病进展;和,
    • 必须至少接受过3个先前的MM治疗方案。和,
    • 必须接受蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂和抗CD38抗体(例如daratumumab);和,
    • 应当治疗或对所有已建立的疗法的治疗失败。
  3. 受试者必须患有可测量的疾病,包括以下至少一个标准:

    • SPEP或
    • ≥200mg/24小时尿液收集尿液或
    • 血清FLC水平> 100 mg/L(毫克/升涉及轻链)和无可检测的血清或尿液M蛋白或尿液M蛋白或
    • 对于患有A类A类(IgA)骨髓瘤的受试者,其疾病只能通过定量免疫球蛋白测量可靠地测量,这是血清IgA水平≥0.50g/dL。
  4. 受试者的ECOG PS为0-1。
  5. 受试者必须具有以下实验室值(由地方实验室确定):

    • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0x 10^9/l
    • 血小板(PLT)≥75x 10^9/l。
    • 钾在正常极限内或可与补充剂更正。
    • 天冬氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)≤2.5x正常的上限(ULN)。
    • 血清胆红素≤1.5x ULN(患有吉尔伯特综合征的受试者的2.0 x ULN)。
    • 估计的血清肌酐清除度为≥60mL/min
    • 国际标准化比率(INR)<1.5 x ULN和部分血栓形成时间(PTT)<1.5 x ULN。
  6. 生育潜力(FCBP)的女性必须:

    • 要么承诺从异性恋联系(必须每月审查并记录下来审查)或同意使用,并能够遵守至少两种有效的避孕方法(口服,可注射或可植入的激素避孕药; toubal; toubal; toubal连接;北极脉内装置;与杀虫剂的屏障避孕;或输精管切除术的伴侣),其中一个必须是障碍,从签署ICF,在整个研究中,在剂量中断期间,以及在CC-最后剂量后长达42天99712;和
    • 在开始CC-99712之前,研究人员进行了两次负妊娠试验。受试者必须同意在研究过程中以及在研究结束后进行持续的妊娠测试。即使主题实践了异性恋接触的真实禁欲,这也适用。直到调查人员验证妊娠试验的结果为阴性之前,受试者可能不会收到IP。

      • 筛查时血清妊娠试验负阴性(至少25 mIU/mL)
      • 在研究治疗的1天-1周期前的72小时内,以及随后的每一个周期-1前72小时,请在周期1天-1周期前的72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验(研究者的判断)(请注意,请注意,筛查血清妊娠试验可以用作如果在前72小时内进行的研究治疗前,则在-1研究治疗中进行的测试。每个FCBP的研究结束时还必须进行血清或尿液妊娠试验(研究人员的判断)。
    • 避免在CC-99712.7的最后剂量后42天怀孕。男性必须在与怀孕的女性或FCBP的性接触期间进行真正的禁欲(必须每月审查)或同意使用避孕套(建议使用乳胶避孕套)这项研究在剂量中断期间以及CC-99712中断后至少42天,即使他已经成功进行了输精管切除术。

8.主题愿意并且能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

排除标准:

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题:

  1. 仅在第A部分中,受试者已接受针对BCMA的事先研究治疗。
  2. 受试者具有MM的症状性中枢神经系统参与。
  3. 受试者患有非分泌MM,浆细胞白血病,Waldenstrom的大球蛋白血症,诗歌综合征(多神经病,有机肿大,内分泌病,单克隆病,单克隆蛋白质和皮肤变化)或淀粉样蛋白病。
  4. 具有III类或IV级充血性心力衰竭(CHF)或严重的非缺血性心肌病,不稳定的心绞痛,心肌梗塞或心室心律不齐的受试者在签署ICF之前的前6个月内。
  5. 受试者在开始CC-99712之前先前有自体干细胞移植≤3个月。
  6. 受试者在开始CC-99712之前具有先前的同种异体干细胞移植,其强度条件≤6个月,或者是针对移植物抗宿主疾病的全身免疫抑制。
  7. 受试者在开始CC-99712前≤4周有先前的嵌合抗原受体T(CAR T)细胞产物。
  8. 受试者在5个药代动力学的半衰期内或开始CC-99712之前的5个药代动力学半衰期内具有先前的全身性癌症治疗方法或研究方式。唯一的例外是在治疗前紧急使用短疗程的皮质类固醇(相当于地塞米松40 mg/天,最多4天)。
  9. 受试者进行了大术≤2周前开始CC-99712。受试者必须从最近手术的任何临床显着影响中恢复过来。
  10. 受试者是怀孕或哺乳的女性。
  11. 受试者已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
  12. 受试者有慢性,活性乙型肝炎或C病毒(HBV/HCV)感染的已知史。
  13. 受试者需要持续治疗抗凝剂的慢性治疗剂量(例如华法林,低分子量肝素,因子XA抑制剂)。
  14. 受试者有同时进行第二癌的病史,需要积极的,正在进行的系统治疗。
  15. 受试者具有肝硬化的已知史或具有临床意义的肝脏或胆道疾病。患有稳定的慢性肝脏或胆道疾病的受试者(例如吉尔伯特综合征,无症状胆结石或恶性肿瘤的肝胆介入)可能会参与这项研究,但是,必须在入学前与赞助商医疗监测仪进行讨论。
  16. 受试者有需要治疗或正在进行的活性角膜疾病的临床意义角膜疾病的病史。
  17. 由国家癌症研究所常见的不良事件术语标准(NCI-CTCAE v5.0)定义,受试者具有活性的周围神经病或2级或更高的神经性疼痛2级或更高。
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:副主任临床试用披露1-888-260-1599 clinicaltrialdisclosure@celgene.com

位置
布局表以获取位置信息
美国,加利福尼亚
加利福尼亚大学圣地亚哥摩尔癌中心招募
加利福尼亚州拉霍亚,美国,92093
美国,佛罗里达州
佛罗里达癌症专家招募
佛罗里达州萨拉索塔,美国,34232
美国,纽约
罗斯威尔公园癌症研究所招募
布法罗,纽约,美国,14263年
西奈山医院招募
纽约,纽约,美国,10029
美国,俄勒冈州
俄勒冈健康与科学大学招募
美国俄勒冈州波特兰,美国97239
美国德克萨斯州
UT西南医疗中心招募
达拉斯,德克萨斯州,美国,75390
华盛顿美国
瑞典医疗中心招募
西雅图,华盛顿,美国,98104
加拿大,艾伯塔省
汤姆·贝克癌症中心尚未招募
加拿大艾伯塔省卡尔加里,T2N 4N2
加拿大,安大略省
公主玛格丽特癌症中心招募
加拿大安大略省多伦多,M5G 2M9
加拿大,魁北克
Hopital Maisonneuve Rosemont DBA Ciusss de Lest de Lile de Montreal尚未招募
蒙特利尔,魁北克,加拿大,H1T 2M4
赞助商和合作者
Celgene
调查人员
调查员信息的布局表
研究主任:医学博士Kaida Wu翻译发展。
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2019年7月25日
第一个发布日期icmje 2019年7月29日
上次更新发布日期2021年2月17日
实际学习开始日期ICMJE 2019年8月26日
估计的初级完成日期2023年5月28日(主要结果指标的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2019年7月25日)
  • 不良事件(AES)[时间范围:从入学到完成治疗后至少42天]
    不良事件的受试者数量
  • 具有复发和难治性MM的受试者中的不耐受剂量(NTD)[时间范围:最多28天]
    定义为在第一个治疗周期中导致超过33%的患者人群中DLT的剂量。
  • 具有复发和难治性MM的受试者中的最大耐受剂量(MTD)[时间范围:最多28天]
    被定义为在第一个治疗周期中不超过33%的患者人群中DLT的最高剂量。
  • 剂量限制毒性(DLT),患有复发和难治性mm的受试者[时间范围:最多28天]
    定义为在DLT评估窗口内发生的任何以下毒性
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2019年7月25日)
  • 总回应率(ORR)[时间范围:最多3年]
    根据IMWG响应标准,被定义为实现部分响应或更好的受试者的比例(例如部分响应(PR),非常好的部分响应(VGPR),完全响应(CR)或SCR)。
  • 响应时间[时间范围:最多3年]
    定义为从第一个CC-99712剂量日期到第一个记录响应日期(PR或更好)的时间。
  • 响应持续时间[时间范围:最多3年]
    定义为从最早的回应(≥PR)到第一个记录的疾病进展或死亡的时间,以先到者为准。
  • 无进展生存期(PFS)[时间范围:最多3年]
    被定义为从CC-99712的首次剂量到进行性疾病(PD)或任何原因的死亡时间,以先到者的身份。
  • 总生存(OS)[时间范围:最多3年]
    被定义为从CC-99712的第一剂量到任何原因的死亡时间。
  • 药代动力学-CMAX [时间范围:最多3年]
    药物的最大血浆浓度
  • 药代动力学 - CMIN [时间范围:最多3年]
    药物的最低血浆浓度
  • 药代动力学-AUC [时间范围:最多3年]
    曲线下的区域
  • 药代动力学 - tmax [时间范围:最多3年]
    峰值(最大)血清浓度的时间
  • 药代动力学-T1/2 [时间范围:最多3年]
    半衰期
  • 药代动力学-CL [时间范围:最多3年]
    清除
  • 药代动力学-VSS [时间范围:最多3年]
    分布量
  • 使用经过验证的带有电化学发光检测的桥接免疫测定的ADA的存在和频率[时间范围:最多3年]
    抗CC-99712抗体
原始的次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE对患有复发和难治性多发性骨髓瘤的受试者CC-99712(BCMA抗体 - 药物结合物)的研究
官方标题ICMJE在患有复发和难治性多发性骨髓瘤的受试者中,CC-99712,BCMA抗体 - 药物结合物的CC-99712,BCMA抗体 - 药物结合物的1阶段1,开放标签,剂量发现研究
简要摘要研究CC-99712-MM-001是开放标签,第1阶段,剂量升级(A部分)和扩张(B部分),对患有复发和折磨的受试者中CC-99712的首次人类(FIH)临床研究多发性骨髓瘤(mm)。研究的剂量升级部分(A部分)将评估静脉注射(IV)的CC-99712升级剂量的安全性和耐受性,以确定最大耐受剂量(MTD)和非耐受剂量(NTD)(CC) -99712使用修改后的加速滴定设计和贝叶斯方法。可以针对在QC-99712和/或Q4W计划中分别建立MTD和NTD。扩展部分(B部分)将进一步评估选定膨胀队列中MTD下或低于MTD的CC-99712的安全性和功效,以确定RP2D。可以选择一种或多种给药方案进行队列扩展。所有受试者将接受治疗,直到根据IMWG标准确认疾病进展,不可接受的毒性或受试者/研究者决定退出。
详细说明不提供
研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配:N/A
干预模型:单一组分配
掩蔽:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE多发性骨髓瘤
干预ICMJE药物:CC-99712
CC-99712
研究臂ICMJE实验:CC-99712的给药
CC-99712将通过静脉注射(IV)每三周(Q3W)进行一次静脉输注(IV)输注,每四个星期每四个星期(Q4W)每28天进行一次。
干预:药物:CC-99712
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符(NCT编号)的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
(提交:2019年7月25日)
120
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2025年5月27日
估计的初级完成日期2023年5月28日(主要结果指标的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

受试者必须满足以下标准要纳入研究:

  1. 在签署ICF时,受试者(男性或女性)≥18岁。
  2. 受试者具有MM病史,患有复发和难治性疾病,必须:

    • 疾病在上一次抗肿瘤疗法中无反应症,或者在最后一次抗糖瘤疗法的最后剂量之内或之内有记录的疾病进展;和,
    • 必须至少接受过3个先前的MM治疗方案。和,
    • 必须接受蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂和抗CD38抗体(例如daratumumab);和,
    • 应当治疗或对所有已建立的疗法的治疗失败。
  3. 受试者必须患有可测量的疾病,包括以下至少一个标准:

    • SPEP或
    • ≥200mg/24小时尿液收集尿液或
    • 血清FLC水平> 100 mg/L(毫克/升涉及轻链)和无可检测的血清或尿液M蛋白或尿液M蛋白或
    • 对于患有A类A类(IgA)骨髓瘤的受试者,其疾病只能通过定量免疫球蛋白测量可靠地测量,这是血清IgA水平≥0.50g/dL。
  4. 受试者的ECOG PS为0-1。
  5. 受试者必须具有以下实验室值(由地方实验室确定):

    • 绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.0x 10^9/l
    • 血小板(PLT)≥75x 10^9/l。
    • 钾在正常极限内或可与补充剂更正。
    • 天冬氨酸氨基转移酶(AST/SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)≤2.5x正常的上限(ULN)。
    • 血清胆红素≤1.5x ULN(患有吉尔伯特综合征的受试者的2.0 x ULN)。
    • 估计的血清肌酐清除度为≥60mL/min
    • 国际标准化比率(INR)<1.5 x ULN和部分血栓形成时间(PTT)<1.5 x ULN。
  6. 生育潜力(FCBP)的女性必须:

    • 要么承诺从异性恋联系(必须每月审查并记录下来审查)或同意使用,并能够遵守至少两种有效的避孕方法(口服,可注射或可植入的激素避孕药; toubal; toubal; toubal连接;北极脉内装置;与杀虫剂的屏障避孕;或输精管切除术的伴侣),其中一个必须是障碍,从签署ICF,在整个研究中,在剂量中断期间,以及在CC-最后剂量后长达42天99712;和
    • 在开始CC-99712之前,研究人员进行了两次负妊娠试验。受试者必须同意在研究过程中以及在研究结束后进行持续的妊娠测试。即使主题实践了异性恋接触的真实禁欲,这也适用。直到调查人员验证妊娠试验的结果为阴性之前,受试者可能不会收到IP。

      • 筛查时血清妊娠试验负阴性(至少25 mIU/mL)
      • 在研究治疗的1天-1周期前的72小时内,以及随后的每一个周期-1前72小时,请在周期1天-1周期前的72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验(研究者的判断)(请注意,请注意,筛查血清妊娠试验可以用作如果在前72小时内进行的研究治疗前,则在-1研究治疗中进行的测试。每个FCBP的研究结束时还必须进行血清或尿液妊娠试验(研究人员的判断)。
    • 避免在CC-99712.7的最后剂量后42天怀孕。男性必须在与怀孕的女性或FCBP的性接触期间进行真正的禁欲(必须每月审查)或同意使用避孕套(建议使用乳胶避孕套)这项研究在剂量中断期间以及CC-99712中断后至少42天,即使他已经成功进行了输精管切除术。

8.主题愿意并且能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。

排除标准:

以下任何一个的存在将排除在注册中的主题:

  1. 仅在第A部分中,受试者已接受针对BCMA的事先研究治疗。
  2. 受试者具有MM的症状性中枢神经系统参与。
  3. 受试者患有非分泌MM,浆细胞白血病,Waldenstrom的大球蛋白血症,诗歌综合征(多神经病,有机肿大,内分泌病,单克隆病,单克隆蛋白质和皮肤变化)或淀粉样蛋白病。
  4. 具有III类或IV级充血性心力衰竭(CHF)或严重的非缺血性心肌病,不稳定的心绞痛,心肌梗塞或心室心律不齐的受试者在签署ICF之前的前6个月内。
  5. 受试者在开始CC-99712之前先前有自体干细胞移植≤3个月。
  6. 受试者在开始CC-99712之前具有先前的同种异体干细胞移植,其强度条件≤6个月,或者是针对移植物抗宿主疾病的全身免疫抑制。
  7. 受试者在开始CC-99712前≤4周有先前的嵌合抗原受体T(CAR T)细胞产物。
  8. 受试者在5个药代动力学的半衰期内或开始CC-99712之前的5个药代动力学半衰期内具有先前的全身性癌症治疗方法或研究方式。唯一的例外是在治疗前紧急使用短疗程的皮质类固醇(相当于地塞米松40 mg/天,最多4天)。
  9. 受试者进行了大术≤2周前开始CC-99712。受试者必须从最近手术的任何临床显着影响中恢复过来。
  10. 受试者是怀孕或哺乳的女性。
  11. 受试者已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。
  12. 受试者有慢性,活性乙型肝炎或C病毒(HBV/HCV)感染的已知史。
  13. 受试者需要持续治疗抗凝剂的慢性治疗剂量(例如华法林,低分子量肝素,因子XA抑制剂)。
  14. 受试者有同时进行第二癌的病史,需要积极的,正在进行的系统治疗。
  15. 受试者具有肝硬化的已知史或具有临床意义的肝脏或胆道疾病。患有稳定的慢性肝脏或胆道疾病的受试者(例如吉尔伯特综合征,无症状胆结石或恶性肿瘤的肝胆介入)可能会参与这项研究,但是,必须在入学前与赞助商医疗监测仪进行讨论。
  16. 受试者有需要治疗或正在进行的活性角膜疾病的临床意义角膜疾病的病史。
  17. 由国家癌症研究所常见的不良事件术语标准(NCI-CTCAE v5.0)定义,受试者具有活性的周围神经病或2级或更高的神经性疼痛2级或更高。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 18岁以上(成人,老年人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:副主任临床试用披露1-888-260-1599 clinicaltrialdisclosure@celgene.com
列出的位置国家ICMJE加拿大,美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04036461
其他研究ID编号ICMJE CC-99712-MM-001
U1111-1231-9404(其他标识符:WHO)
有数据监测委员会
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:是的
研究美国FDA调节的设备产品:
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:是的
计划描述:

有关我们的数据共享策略和请求数据的过程的信息,请参见以下链接:

https://www.celgene.com/research-development/clinical-trials/clinical-trials-data-sharing/

支持材料:研究方案
支持材料:统计分析计划(SAP)
支持材料:知情同意书(ICF)
支持材料:临床研究报告(CSR)
支持材料:分析代码
大体时间:请参阅计划描述
访问标准:请参阅计划描述
URL: https://www.celgene.com/research-development/clinical-trials/clinical-trials-data-sharing/
责任方Celgene
研究赞助商ICMJE Celgene
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE
研究主任:医学博士Kaida Wu翻译发展。
PRS帐户Celgene
验证日期2021年2月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

治疗医院