• 不良事件的百分比[时间范围：干预完成后6个月]
  如不良事件的共同术语标准所述
• 肾病综合征复发的时间[时间范围：干预完成后6个月内]
  通过尿蛋白与尿肌酐的比率测量
• 参与者的百分比减少了免疫抑制疗法[时间范围：干预完成后6个月]
  减少正在进行的免疫抑制治疗
• 免疫抑制疗法的剂量以防止进一步的NS复发[时间范围：干预完成后6个月]
  治疗后，维持患者缓解所必需的免疫抑制疗法的最小剂量
• 报告的生活质量[时间范围：干预完成后6个月]
  患者和/或父母报告的生活质量变化

II期开放标签的单臂研究旨在确定脐带血间充质基质细胞（CB-MSCS）是否允许在类固醇依赖性肾病综合征（SDN）中减少或暂停慢性免疫抑制治疗（IS）。

我们计划将11例3至18岁的患者录入至少一个月的SDN，由≥2种免疫抑制药物或钙调神经蛋白抑制剂维持至少一个月。

患者在第0、14、21天以1.5x10^6/kg的剂量注入脐带种同种MSC，以1.5x10^6/kg的剂量选择。根据以下方案：第一次管理后25％，第二次管理后50％，第三次管理后100％减少。

从上次CB-MSC开始，所有患者将进行6个月的跟踪。在CB-MSC管理期间的基线计划进行研究访问，2周（随访[FU] 1）和6周（FU2）在上次输液后，然后每6周一次。在随访期间，患者进行体格检查（包括测量身高，体重和血压）和实验室评估（尿蛋白：尿​​肌酐比率，全血细胞计数，肾脏功能，血浆蛋白质，肝功能，甘油三酸酯和胆固醇） 。此外，取血样用于调节性T淋巴细胞定量，这是对输注的临床反应的标志。

背景：

肾病综合征（NS）是一种罕见的疾病，其特征是肾脏范围蛋白尿和对类固醇治疗的需求。约有50％的儿童将成为常见的复发剂（FRN）或类固醇依赖性（SDN），需要更高剂量的类固醇或其他免疫抑制药物多年，有时直至成年。有力的证据表明，特发性肾病综合征（INS）至少在类固醇敏感的形式中具有免疫发病机理。

间充质基质细胞（MSC）是多能的非杂型干细胞，可在体外和体内产生免疫调节活性。因此，我们假设SDNS患者可以通过MSC治疗受益。

目标：

本研究的主要目的是评估CB-MSC是否有能力调节NS发病机理涉及的免疫机制，从而允许减少或悬浮SDNS儿童的慢性免疫抑制治疗。主要目的是评估CB-MSC治疗是否能够在SDN儿童完全戒除免疫抑制治疗后至少6个月内是否可以防止NS复发。

主要终点：完全戒断免疫抑制治疗至少6个月后，没有NS复发的儿童的百分比。

人口：

我们计划通过SDN招募11名儿童（3至18岁），并通过慢性免疫抑制治疗和稳定的缓解至少两个月来维持。

学习规划：

打开标签单臂，单中心试验，并进行救援/第二次设计

阶段：II期

包容/排除标准：

纳入标准

1. 年龄在3至18岁之间；
2. SDN的临床诊断；

3. 通过慢性疗法（至少6个月）维持的疾病缓解：

   • 使用2种或多种免疫抑制药物的组合
   • 使用1个钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢菌素或他克莫司）；
4. 至少没有蛋白尿（尿蛋白质：尿肌酐<0.2 mg/mg）至少1个月；
5. 估计的肾小球过滤率大于或等于70 mL/min/1.73 m^2；
6. 在可能的情况下，父母或监护人和孩子的书面知情同意。

排除标准

1. 年龄<3岁或≥19岁；
2. 抗性/难治性ns；
3. 与NS相关的遗传突变的存在；
4. EGFR小于70 mL/min/1.73 m^2;
5. 血栓形成；
6. 怀孕或哺乳；
7. 不合作态度的证据；
8. 任何证据表明患者将无法完成试验随访。

干预的描述：

该试验将依靠由脐带血（CB）制造的单一高级治疗药物（ATMP）用于同种异体使用，并在高度标准化的过程后生产，并根据良好的制造实践指南在Cell Factory开发和控制。

基线临床和实验室评估后，患者将在1至2周的时间间隔内以1.5 x 10^6/kg的剂量接受3次静脉输注CB-MSC。

第一次CB-MSC给药后，免疫抑制治疗将逐渐逐渐降低：在第一次，第二和第三次给药后，正在进行的免疫抑制治疗的25％，50％和100％降低。

在试验的第一部分结束时，将根据主要终点进行统计分析。在未达到主要终点的情况下，额外的11名具有SDN的儿童将在单阶段2研究中以30％的CB-MSC纳入单阶段研究。

统计评估：

采用具有救援计划的II期设计，以决定响应的比例小于或等于0.200或大于或大于或等于0.600。考虑到10％的下降，需要10个儿童的样本量，将招募11名儿童：如果响应次数为5或更多，则p≤0.200的假设被拒绝，目标错误率为5％。如果响应的数量为4或更少，则拒绝P≥0.600的假设，目标错误率为20％（功率等于80％）。同样的统计假设将适用于研究的第二部分。

预期成绩：

该提案的结果将提供有关用于治疗INS的创新细胞疗法的信息。如果确认这项研究的假设，则可以减少或撤回SDN脆弱儿童人群中的免疫抑制治疗，从而减少对卧床访问，住院和与治疗相关的并发症的需求。此外，减少免疫抑制剂的使用以及门诊就诊和住院的数量将减轻国家卫生局的经济负担。最重要的是，就长期治疗，发病率和就诊次数的降低而言，SDNS儿童的生活质量显然会得到改善。

• 儿童肾病综合征
• 类固醇依赖性肾病综合征
• 特发性肾病综合征

纳入标准：

1. 年龄在3至18岁之间；
2. SDN的临床诊断；

3. 通过慢性疗法（至少6个月）维持的疾病缓解：

   • 使用2种或多种免疫抑制药物的组合
   • 使用1个钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢菌素或他克莫司）；
4. 至少没有蛋白尿（PRU/CRU <0.2 mg/mg）至少1个月；
5. EGFR大于或等于70 ml/min/1.73 m^2;
6. 在可能的情况下，父母或监护人和孩子的书面知情同意

排除标准：

1. 年龄<3岁或> 19岁；
2. 抗性/难治性ns；
3. 与NS相关的遗传突变的存在；
4. EGFR小于70 mL/min/1.73m2;
5. 血栓形成；
6. 怀孕或哺乳；
7. 不合作态度的证据；
8. 任何证据表明患者将无法完成试验随访。

• 蜂窝工厂fondazione irccs ca'granda ospedale maggiore policlinico
• Laboratorio sperimentale di Immunologia E Trapianti，Oncoematologia Pediatrica，Fondazione Irccs Policlinico S. Matteo，Pavia