• LMB-100与Tofacitinib的安全性和耐受性[时间范围：LMB-100加后每个周期的第3天加上Tofacitinib]
  与tofacitinib结合给出时，MTD和LMB-100的理想剂量和时间表
• 抗LMB-100抗药物抗体发育的时间[时间范围：在每个周期的第3天和进展时]
  通过LMB-100治疗的2周期开发抗药物抗体的时间。

• 抗LMB-100抗体的形成[时间范围：在每个周期的第3天和进展时]
  确定tofacitinib是否延迟了中和抗LMB-100 ADA的形成1
• 胰腺癌患者组合的安全性和耐受性[时间范围：LMB-100加上tofactiinib的每个周期的第3天]
  与Tofacitinib结合使用，同类替替尼时，LMB-100的安全性和耐受性
• LMB-100 PK评估[时间范围：在每个周期的第4和第8天]
  确定tofacitinib是否影响1和2中的LMB-100 PK
• 抗LMB-100抗体的形成[时间范围：在每个周期的第3天和进展时]
  通过两个队列的治疗周期3周期中和中和抗LMB-100 ADA的延迟形成的患者百分比

背景：

在多种肿瘤上发现蛋白质间皮素。药物LMB-100靶向使该蛋白质的癌细胞。研究人员想看看LMB-100是否与另一种药物相结合可以帮助患有这些肿瘤的人。

客观的：

在患有胰腺癌，胆管癌和其他造成间皮素的实体瘤中，找到安全剂量的LMB-100加上Tofacitinib。

合格：

年龄在18岁及以上患有胰腺癌，胆管癌或任何其他具有中皮素的实体肿瘤后，治疗后恶化或无法接受标准治疗的人

设计：

参与者将被筛选：

• 病史
• 肿瘤组织样品。如果他们没有样本，他们将进行活检。
• 体检
• 血液和心脏检查
• 扫描和X射线：它们可能会注入扫描的染料。

参与者将在最多三个21天的周期中服用毒品。他们将在每个周期的第1-10天每天两次服用tofacitinib。他们将在每个周期的第4、6和8天注射LMB-100。没有Medi-port的患者可能需要放置中央静脉接入线。

参与者将在收到LMB-100的日子中服用其他药物。

参与者将在研究期间重复筛选测试。他们可能在前两个周期开始时进行活检。

如果参与者必须停止研究，他们将在最后一次研究药物后3-6周进行安全访问。然后，一些参与者可能每6周访问一次。

治疗后，将每年与参与者联系一次。他们将被问到他们的癌症。

背景：

• 胰腺癌是美国癌症死亡的第四个最常见原因，每年夺走40,000多人的生命。
• 发病率几乎等于死亡率，只有6％的参与者居住了五年以外的诊断。大多数患者在晚期被诊断出，但即使患有早期疾病的患者的长期生存率也小于20％。
• 胆管癌是一种罕见的疾病，每年只有3,000名患者被诊断出患有外肝外表格。接受治疗标准的晚期疾病患者的总体生存率少于1年。
• 在几项已发表的研究和86％至100％的范围内检查了间皮素（MSLN）在胰腺导管腺癌（PDA）中的表达。在肝外胆管癌中也观察到了类似的表达发生率。
• 除胰腺胆瘤外，许多其他实体瘤类型还表达MSLN，例如间皮瘤，结直肠癌，肺腺癌，上皮卵巢，胃和三重阴性乳腺癌，以及一些鳞状细胞起源的肿瘤。
• LMB-100和紧密相关的免疫毒素也针对MSPOLN的1阶段临床研究已经研究了间皮瘤和胰腺癌。
• 这些研究的结果表明，几乎所有患者均形成抗药物 - 抗体（ADA），后来对随后的注射产物无效。
• Tofacitinib是一种口服Janus激酶-1和-3（JAK）抑制剂，该抑制剂已获得FDA批准用于治疗类风湿关节炎和溃疡性结肠炎。
• 临床前研究表明，tofacitinib可以防止与与LMB-100密切相关的免疫毒素形成ADA
• Tofacitinib与免疫毒素的共同给药增加了小鼠的免疫毒素血清半衰期，并增强了抗肿瘤功效
• 该临床试验将调查Tofacitinib与LMB-100的共同给药是否可以预防或延迟ADA的形成，从而使患者能够获得LMB-100的额外有效周期。

目标：

• 这项研究的剂量升级阶段的主要目的是评估对胰腺腺癌，肝外胆管癌和其他间皮素 - 肝癌的患者的LMB-100与Tofacitinib结合给出的LMB-100的安全性和耐受性。
• 这项研究膨胀阶段的主要目标是确定tofacitinib的延迟是否会在胰腺癌患者中通过治疗2（通过LMB-100血清药物水平测量）进行中和抗LMB-100 ADA（如LMB-100血清药物水平测量） 。

合格：

• 年龄> = 18岁
• 组织学确认的实体瘤恶性肿瘤，不存在治疗治疗
• 参与者必须至少接受过一种先前的全身治疗方案，以便接受其疾病的可用标准治疗方法，或者拒绝一线标准系统治疗，但已与其他抗癌药物进行治疗。

设计：

• 这是一项I期研究，总共将总共45位受试者，这是筛查故障的原因。
• 参与者将在每个21天周期的前10天口服3个周期的3个周期，在第4、6和8天给予LMB-100。
• 将使用3+3剂量升级模式。计划两个剂量水平。如果有必要降低剂量，则可以使用一个负剂量水平。
• 鉴定出最佳剂量和时间表后，胰腺腺癌和肝外胆管癌患者将在最佳剂量下以15名参与者的扩张阶段开始。扩展阶段的至少8名参与者必须具有胰腺腺癌。
• 剂量升级和剂量膨胀臂的参与者似乎在3个循环治疗后从LMB-100/Tofacitinib获得临床益处，可以选择由PI酌情接受其他治疗。

• 间皮表达的肿瘤
• 上皮类间皮瘤
• 胆管癌，肝外脑外
• 腺癌，胰腺

• 药物：LMB-100
  武器1和2：在第4、6和8天，每21天周期注入IV，直到疾病进展，不耐受或退出研究。
• 药物：tofacitinib
  臂1和2：在每个周期的第1-10天口服两次，直到疾病进展，不耐受或退出研究。
• 设备：间皮素表达
  测试肿瘤组织中间皮素表达的研究资格

• 实验：1。剂量升级
  LMB-100在不断升级的剂量加上Tofacitinib
  干预措施：

  • 药物：LMB-100
  • 药物：tofacitinib
  • 设备：间皮素表达
• 实验：2。剂量膨胀
  最佳剂量加tofacitinib的LMB-100
  干预措施：

  • 药物：LMB-100
  • 药物：tofacitinib

• 纳入标准：
• 患者必须有组织学确认的实体瘤恶性肿瘤，而该恶性肿瘤不存在治疗治疗。
• 由NCI病理学实验室或所有其他肿瘤类型确定的间皮瘤的胰腺腺癌，肝外胆管癌或上皮类亚型，至少20％的肿瘤细胞必须表达间皮素。如果没有档案肿瘤组织，则可以使用档案肿瘤组织或新鲜活检做出确定。
• 所有患者都必须患有可评估的疾病（即可测量的1.1或遵循CA19-9肿瘤标记）。根据recist 1.1，扩张队列中的患者必须患有可测量的疾病。评估可测量的疾病。
• 患者必须至少接受过一种先前的标准全身治疗方案，以进行晚期疾病，或者由于合并症，毒性之前，缺乏标准肿瘤类型的缺乏，或已收到所有标准，获得了所有标准舞台疾病或拒绝一线标准系统治疗，但已接受了先前的抗癌治疗。
• DMMR/MSI-H疾病的患者必须至少接受过一种先前的抗PD1治疗，由于同时医疗状况而没有资格接受这种治疗，或者拒绝了这种疗法。
• ECOG性能状态（PS）0-2
• 年龄> = 18岁。由于目前没有单独使用LMB-100或与Tofacitinib在<18岁的人中使用LMB-100或与Tofacitinib结合使用的剂量或不良事件数据，因此将儿童排除在这项研究之外。
• 从最近的较小的手术程序（例如胆道支架）中，患者必须删除14天以上，从最近的主要手术手术手术和放射治疗，全身治疗（例如化学疗法）或实验性药物治疗后的14天后，患者必须进行14天的时间。除脱发，贫血，贫血，周围神经病变或通过替代治疗所纠正的内分泌病外，所有先前治疗的急性毒性都必须解决至1年级或更少。
• 足够的血液学功能：中性粒细胞计数> = 1.5 x 10^3个细胞/微升，血小板计数> = 85,000/微升，血红蛋白大于或等于9 g/dl
• 血清白蛋白> = 2.5 mg/dl，无静脉补充
• 足够的肝功能：胆红素<2.5 x ULN，AST和ALT <3 x ULN，除了在其肝脏中具有明显的肿瘤负担的患者AST和ALT <5x ULN在没有其他跨氨基炎的病因的情况下可接受
• 足够的肾功能：肌酐清除率[估计肾小球过滤率（EGFR）方法或测量]> = 50 mL/min。如果两个数字可用，将使用测量的间隙。
• 必须左心室射血分数> = 50％
• 在房间空气上必须具有> 88％的卧床氧饱和度
• 扩展阶段患者必须符合上面的所有资格标准，并且必须诊断出胰腺腺癌或肝外胆管癌以及病理学证实与NCI病理学实验室中的一种诊断一致。
• 单独使用LMB-100或与Tofacitinib结合使用的人类胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法的节育方法；节制），直到研究疗法的最后剂量为3个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 参与者理解的能力以及愿意签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

• 已知或临床怀疑的中枢神经系统原发性肿瘤或转移酶（包括瘦脑转移）作为LMB-100的中枢神经系统渗透率较差。如果CNS转移先前已经治疗，无症状，并且在过去14天内不需要类固醇或酶诱导酶的抗惊厥药。
• 可能影响符合结果方案或解释的严重，不受控制的伴随性疾病的证据，包括与原发性癌症，不受控制的糖尿病相关的肺部疾病和/或明显的心血管疾病（例如纽约心脏病协会类别） III或IV心脏病，心肌梗死在过去6个月内，心律失常不稳定，不稳定的心绞痛或临床上显着的心膜积液）。
• 任何已知的诊断，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，都可以合理怀疑疾病或疾病（除外elin [+]癌症诊断），这些疾病或疾病除外，这会导致使用研究药物的使用，干扰肿瘤测量或导致肿瘤测量根据调查员的评判，预期寿命少于6个月。
• 禁忌接受预防性剂量的低分子体重肝素（LMWH）或直接口服抗凝剂（DOAC），例如当前的活性出血（1级血尿或epistaxis除外），最近有效出血的近期病史，没有随后的有效医疗或手术干预，已知胃静脉曲张的史，不受控制的恶性高血压，凝血病史，使人出血的风险增加。如果认为与血液学家协商有可接受的出血风险，则有资格与抗血小板药物（如阿司匹林或氯吡格雷）进行治疗的患者有资格。已经接受了预防性或治疗剂量的抗凝剂（基于肝素或DOAC）至少4周的患者，而治疗期间没有明显的出血，被认为没有这种疗法的禁忌症。
• 在研究治疗期间，无法管理或不愿意遵守建议的VTE预防。
• 先前诊断出血液系统恶性肿瘤
• 主动或不受控制的感染（包括结核病，HIV，HBV或HCV）或合理的临床怀疑有活性感染（例如胆管炎），例如tofacitinib抑制淋巴细胞的信号，并会损害感染宿主对感染的反应
• 通过干扰素 - γ释放分析（IGRA）确定的潜在结核病感染。如果IGRA不确定，则可以使用结核蛋白皮肤测试（TST）来确定状态。
• 在治疗前14天内实时衰减疫苗接种。
• 在入学前14天内使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂或此类代理列表的类似更新的来源）
• 无法服用或消化口服药物。
• 痴呆症或心理状况改变，禁止知情同意。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为LMB-100和/或tofacitib对发育中的胎儿的影响尚不清楚，并且可能有可能引起致畸性或流脂型效应。因为在母亲接受LMB-100和/或Tofacitinib治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受了这两种药物的治疗，则应停止母乳喂养。
• 基线QTCF间隔> 470毫秒，基线静止心动过缓的参与者每分钟<45次，或基线静息心动过速>每分钟100次。
• 与LMB-100和Tofacitinib相关的任何组成部分的严重超敏反应的障碍和/或病史的参与者。
• 以前曾接受过LMB-100的患者（因此具有高水平的ADA ADA s）