• 不良事件的发病率[时间范围：最多1年]
  根据国家癌症研究所（NCI）不良事件（CTCAE）版本5.0的共同术语标准，将对每个周期记录毒性，严重性和归因。所有报告的不良事件（AE）类型都将使用频率和百分比以最高等级为单位。 AES类型，时机，频率和归因的数据也将汇总。
• PSA进展的时间[时间范围：从研究开始到PSA进展，评估长达1年]
  将通过计算从1天1天到PSA进展的第一个剂量的药物给药的间隔来评估PSA进展的时间。 PSA进展由标准定义。 PSA将评估每个奇数周期。将使用Kaplan Meier方法来估计PSA进展的时间分布。将使用两侧90％置信区间（CI）估算中位数。
• 总回应率[时间范围：最多1年]
  总体反应率将是可测量疾病的患者的比例，这些患者至少接受了1剂研究药物，并且最佳反应获得了部分或完全反应（响应者）。将根据实体瘤（RECIST）1.1和PCWG3标准的响应评估标准进行测量。将以两侧90％精确的二项式CI报告报告。
• 放射学进展的时间（RPF）[时间范围：从学习治疗开始到放射学进展或从任何原因的死亡时期，最多评估了1年]
  将通过计算从1天1天的第一个剂量的药物给药到通过RECIST 1.1或PCWG3骨标准或任何原因死亡的放射线进展的时间来评估RPF的时间。放射学评估每8周一次。将使用Kaplan Meier方法来估计RPF的分布。将使用两侧90％置信区间（CI）估算中位数。

• Ephb4和ephrinb2表达的变化[时间范围：基线长达1年]
  EPHB4和EPHRINB2表达将通过免疫组织化学（IHC）染色（最近的档案标本或新活检）评估。 EPHB4和其他生物标志物异常将通过转移组织的下一代测序评估。将探讨PSA反应是否与档案转移和原发性肿瘤CRPC样品中Ephb4和Ephrinb2的表达有关。摘要将具有描述性和图形性。
• PI3K途径，MYC或TP53的循环肿瘤衍生的脱氧核糖核酸（CTDNA）分析[时间范围：最多1年]
  CTDNA将分析PI3K途径，MYC或TP53的异常。摘要将具有描述性和图形性。
• 肿瘤标本中的免疫浸润表征[时间范围：最多1年]
  该研究将使用IHC用于CD3，CD4，CD8和天然杀伤物细胞标记，以表征肿瘤标本中的免疫浸润。

主要目标：

I.为了估计重组EPHB4-HSA融合蛋白（SEPHB4-HSA）在转移性cast割耐受性前列腺癌（MCRPC）患者中的疗效，这是通过确认的前列腺特异性抗原（PSA）反应率测量的。

次要目标：

I.根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）版本（v）5.0，SEPHB4-HSA在MCRPC患者中的安全性和耐受性。

ii。评估PSA进展的时间。 iii。使用实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1（软组织）和前列腺癌工作组3（PCWG3）（PCWG3）（骨）标准，使用反应评估标准评估可测量疾病患者的总体反应率。

iv。使用Recist 1.1（软组织）和PCWG3（骨）标准评估放射学进展的自由存活（RPF）。

探索性目标：

I.探索与Ephb4和Ephrinb2表达相关的分子变化（原发性和/或转移组织）。

ii。探索反应与分子生物标志物的关联，包括PI3K途径中的像差，MYC和TP53。

iii。评估活检中肿瘤的免疫细胞浸润。 iv。评估与治疗相关的循环免疫变化。

大纲：

患者在第1天的60分钟内静脉内接受重组EPHB4-HSA融合蛋白（IV）。治疗每14天以1-6的循环重复每21天，然后每21天进行随后的周期。患者可能会继续接受SEPHB4-HSA治疗，直到不再临床受益（PCWG3），不可接受的毒性，治疗延迟> = 4周或患者病情的过度疾病/变化，或者患者决定退出研究。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每6个月每6个月进行1年。

• 睾丸激素的cast割水平
• cast割的前列腺癌
• 对第二代雄激素受体轴心靶向剂的抑制前列腺癌的耐受性癌
• 转移性前列腺腺癌
• 进行性疾病
• 骨骼中的前列腺癌转移
• 软组织中的前列腺癌转移
• PSA进展
• 阶段IVB前列腺癌AJCC V8
• 睾丸激素小于50 ng/dl

纳入标准：

• 患者必须有病理确定的前列腺腺癌诊断
• 患者必须患有转移性（M1）疾病，如软组织和/或计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描或Technetium骨扫描所证明的那样
• 尽管睾丸激素水平cast骨（睾丸激素= <50 ng/dl），患者必须患有疾病的抑制作用，疾病进展

• 无论先前的化学疗法如何，患者必须接受并在至少一部第二代雄激素受体（AR）靶向治疗的靶向治疗方面进行，以抑制性疾病。允许不超过3次先前治疗抑制疾病（延长寿命）的治疗疗法。先前的疗法可以包括：

  • 第二代AR靶向疗法（即阿比罗酮，enzalutamide或其他新的抗雄激素[ODM-201，Apalutamide]）
  • 化学疗法（多西他赛和/或cabazitaxel）

• 根据以下标准之一记录了渐进式MCRPC：

  • PSA进展定义为比基线值增加25％，绝对值至少为2.0 ng/ml，这是由另一个PSA水平确认的，最小为1周间隔，最小PSA为2.0 ng/ml
  • 通过CT扫描或MRI在注册前一个月内评估的双重测量可测量软组织或淋巴结转移的进展
  • 通过骨扫描的骨病进展（可评估疾病）（可评估疾病）（新骨病变[S]）
• 血清睾丸激素<50 ng/dl。患者必须继续使用叶酸激素释放激素（LHRH）类似物（激动剂或拮抗剂）继续原发性雄激素剥夺疗法（ADT）
• 患者必须具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0-2
• 患者必须在注册后的28天内按照以下定义的足够器官和骨髓功能：
• 绝对中性粒细胞> = 1,000/mcl（在注册后的28天内）

• 血红蛋白> = 9 g/dl*（在注册后的28天内）

  • 只要患者在注册后尚未收到<28天的患者，就允许输血
• 胆红素= <1.5 x正常（ULN）的机构上限（ULN）除外，除非偶联的高胆红素血症或吉尔伯特综合症，bilirubinemia或Gilbert综合征，谁可以使总胆红素总<3.0 mg/dl（在注册的28天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <3 x ULN（如果存在的肝转移，则在28天内）
• 血清肌酐= <2.0 x ULN（正常的上限）或肌酐间隙> = 30 ml/minne（使用Cockcroft/Gault Formula）（在注册后的28天内）
• 血小板> = 100,000（在注册后的28天内）
• 患者在治疗期间必须使用避孕套，并在进行性交后最后一次研究治疗后3个月使用避孕套。如果男性受试者具有生育潜力，则男性受试者的女性伴侣也应使用高效的避孕形式。在整个研究中，受试者不应捐赠精子，在最后剂量治疗后的3个月内
• 患者必须有能力理解和愿意在研究注册之前签署书面知情同意书

排除标准：

• 接受MCRPC的3种以上治疗疗法（寿命延长）的患者不合格

• 进行研究前进行放疗= <<14天的患者不合格

  • 注意：允许姑息放射治疗

• 对前列腺癌进行全身治疗的患者= <<21天或寿命（以较短者为准）的患者不符合资格

  • 注意：患者可以在研究之前和期间接受稳定的双膦酸盐剂量的骨转移，包括唑来膦酸或denosumab，被治疗医生认为适当。患者必须继续雄激素剥夺治疗
• 接受任何其他研究剂的患者不合格

• 前列腺小细胞癌的患者不符合资格

  • 注意：允许神经内分泌分化。如果对此有疑问并在临床上表明，则应进行活检以记录组织学分化
• 具有与SephB4-HSA相似的化学或生物学组成化合物的过敏反应史的患者无资格。事先暴露于与SEPHB4-HSA相似的化学或生物学成分的化合物的患者不合格

• 不受控制的际流疾病的患者包括但不限于以下任何一项，都不符合资格：

  • 需要全身治疗的持续或主动感染
  • 有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会III类或IV充血性心力衰竭）
  • 不稳定的心绞痛
  • 严重的心律失常

• 不受控制的高血压患者（定义为收缩压[BP]> = 160 mmHg或舒张压BP> = 95 mmHg）

  • 注意：允许患有高血压病史的患者通过抗高血压治疗控制血压
• 具有QT间隔的心电图（ECG）的患者（校正QT间隔[QTC]）> 480毫秒不合格

• 在过去的3年中，患有其他恶性肿瘤的患者已进展或需要主动进行全身治疗

  • 注意：皮肤基底细胞癌，具有潜在治疗疗法的皮肤鳞状细胞癌或原位或非肌肉浸润性膀胱癌不被排除

• 患有已知活性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的患者不符合资格

  • 注意：扫描以确认不需要脑转移。先前治疗的脑转移的受试者只要稳定，即通过重复成像至少4周没有进展的迹象（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），而无需至少4周进行类固醇治疗在随机分组和任何神经系统症状之前已经解决或恢复到先前治疗脑转移的基线
• 脊髓压缩的患者不符合资格
• 接受大手术的患者= <开始研究治疗的14天或没有从手术的影响中恢复过的患者

• Vasgene Therapeutics，Inc
• 国家癌症研究所（NCI）