• 剂量限制毒性的发病率和严重程度[时间范围：最多28天]
• 不良事件的发生率[时间范围：最后剂量的研究药物后最多30]
  根据国家癌症研究所不良事件（CTCAE）5.0版的共同术语标准进行评分。

• 抗肿瘤活性[时间范围：最多2年]
  将将Olaparib和Adavosertib（AZD1775）依次管理的组合的抗肿瘤活性与检测到推定的反应和抗性预测生物标志物的检测。
• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：最多2年]
  将评估使用依次管理的Olaparib和AZD1775的组合使用MTD是否可以安全地确定。
• 总体响应率（ORR）（完全响应[CR] +部分响应[PR]）[时间范围：最多2年]
  我们将使用95％的置信区间（CI）估算ORR。推论和估计基于确切的二项式检验。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从时间测量标准开始时满足CR或PR的时间（以第一个记录为准），直到第一次反复或进行性疾病的第一个日期客观记录，最多可评估2年]
  将使用Kaplan-Meier方法在这些分布中估算DOR。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以首先评估，最多2年的人]
  将使用Kaplan-Meier方法来估计这些分布中的PFS。
• 总体生存（OS）[时间范围：从治疗到死亡时间，最多评估2年]
  将使用Kaplan-Meier方法在这些分布中估算OS。

主要目标：

I.确定Olaparib在Adavosertib顺序处理中的安全性和耐受性（AZD1775）。

ii。为了确定该顺序降低剂量/推荐的第2阶段剂量（MTD/RP2D），该顺序时间表中的晚期实体瘤患者二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶抑制剂（PARPI）种群中的患者中。

iii。为了评估parpi后人群中Olaparib和AZD1775顺序治疗的安全性和毒性。

次要目标：

I.评估对Olaparib和AZD1775在Parpi后人群中的依次治疗的反应和抗性的推定预测生物标志物。

ii。评估一个新的实验试验设计，涉及parpi后人群中Olaparib和AZD1775的顺序给药。

iii。观察和记录抗肿瘤活性。

大纲：这是Adavosertib的剂量降低研究。

患者在每个周期的第1-5天和15-19天接受Olaparib口服（PO）（PO），并且在每个周期的第8-12天和22-26天，每天接受Adavosertib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次，持续2年。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每3-6个月每3-6个月进行2年。

• 晚期恶性固体肿瘤
• 大脑转移性恶性肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 难治性恶性固体肿瘤
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 药物：Adavosertib
  给定po
  其他名称：

  • AZD-1775
  • AZD1775
  • MK-1775
  • MK1775
• 药物：Olaparib
  给定po
  其他名称：

  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • Lynparza
  • PARP抑制剂AZD2281

纳入标准：

• 受试者必须具有转移性或不可切除的组织学确认的恶性肿瘤，并且不存在标准的治疗措施或不再有效

• 剂量扩张队列A（内在抗药性）的患者必须具有：

  • 先前用PARP抑制剂治疗
  • 疾病进展为实体瘤（RECIST）的每个反应评估标准（RECIST）在第一个重新阶段，并且
  • BRCA1或BRCA2中的生殖线或体细胞突变

• 剂量扩张队列B（获得的抗药性）的患者必须具有：

  • 先前用PARP抑制剂治疗
  • 完整/部分反应，随后是每个恢复的疾病进展，
  • 以下任何一个脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应（DDR）基因的生殖线或体细胞突变：BRCA1，BRCA2，BRIP1，FANCA，FANCA，PALB2，ATT或非DDR基因标记细胞周期蛋白E扩增。将接受临床实验室改善法（CLIA）认证实验室的本地测试。所有更改将由MD Anderson的精确肿瘤决策支持（PODS）团队审查。不允许具有不确定意义的变异（VUS）作为合格的遗传突变。鼓励招募在剂量升级阶段相关分子畸变的患者，但不规定。
• 受试者必须具有可恢复的可测量疾病和可安全入围的肿瘤，可以进行活检，并且必须愿意进行活检
• 受试者必须在晚期/转移性环境中至少接受一条全身治疗。患有没有已知有效选择的疾病的受试者，并且在研究介绍之前拒绝标准或护理疗法的受试者也有资格
• 任何先前的姑息放射治疗都必须在开始研究药物开始之前至少14天完成，并且患者必须在研究治疗开始之前从任何急性不良反应中恢复过来

• 如果人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV1/2抗体阳性）患者符合以下所有资格要求，则可能会参加：

  • 他们必须采用抗逆转录病毒方案，并在过去6个月内至少有两个无法检测到的病毒载量的证据。最新的无法检测的病毒负荷必须在过去12周内
  • 在过去的6个月中，在过去6个月中，它们必须具有CD4计数> = 250个细胞/UL癌症和/或化学疗法诱导的骨髓抑制。对于在过去6个月接受化疗的患者，只要在同一化疗期间无法检测到病毒载量，CD4计数<250个细胞/UL就可以进行化学疗法。
  • 他们必须在入学后7天内具有无法检测的病毒载荷和CD4计数> = 250个单元/UL

  • 他们目前不得接受预防性治疗的机会感染，并且在过去6个月内不得患有机会性感染。对感染HIV的患者的监测应包括：

    • 病毒载荷和CD4每12周计数（Q12W）
    • 如果在研究中CD4计数下降到小于200个细胞/UL，则启动病毒载荷测试。如果目前证明病毒载荷是无法检测到的，请继续进行CD4并进行病毒载荷检查每8周（Q8W）。如果连续2个病毒载荷测试是无法检测的，请恢复为CD4和病毒载荷测试的Q12W测试
    • 如果CD4计数<200细胞/UL发生机会感染，请进行研究治疗。开始感染的治疗并继续进行研究治疗；一旦临床稳定，CD4计数> 200个细胞/UL，病毒负荷一直无法检测到，重新启动研究治疗
• 患有过去或分辨的丙型肝炎病毒（HBV）感染（定义为乙型肝炎的存在和HBSAG的不存在）的患者符合条件。活性HBV由已知的阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果定义。仅当聚合酶链反应（PCR）对HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HBC）阳性的患者才有资格。患有已知活性HBV或HBC感染的患者不合格
• 如果中枢神经系统（CNS）指导的治疗后的随访脑成像，接受治疗的脑转移的患者符合条件。
• 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或瘦脑疾病的患者有资格
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/UL（在研究药物开始的7天内）
• 血红蛋白（HGB）> = 10 g/dL（在研究药物开始的7天内），在过去的28天内没有输血
• 血小板> = 100,000/ul（在研究药物启动的7天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <2.5 x正常（ULN）的上限7天，在研究药物的7天内，在研究药物的7天内除非存在肝转移，否则它们必须为= <5 x ULN
• 血清胆红素在正常极限内（WNL）（在研究药物启动的7天内）或抗胆红素直接胆红素WNL的肝转移患者的患者= <1.5 x ULN = <3 x ULN。
• 血清肌酐= <1.5 x ULN（在研究药物启动后的7天内）。如果升高，请按Cockcroft-Gault方法计算或基于24小时的尿液测试来检查肌酐清除率（CRCL），> = 51 ml/min> = 51 ml/min（仅当血清肌酐> 1.5 x时，才需要确认肌酐清除率机构ULN）

• AZD1775和Olaparib对发展中胎儿的影响尚不清楚或已知是致病性的，具有育儿潜力的妇女，其性活跃的伴侣必须同意使用两种高效的避孕形式组合。这应该从签署知情同意书开始，并在整个学习治疗期间继续进行至少1个月，或者在最后剂量的研究药物后至少1个月，否则它们必须完全/真正/真正避免任何形式的性交。男性患者在治疗期间必须使用避孕套，并在与孕妇发生性关系或与生育潜力的妇女发生性关系时，在最后剂量的研究药物后三个月使用避孕套。男性患者的女性伴侣如果有生育潜力，也应使用高效的避孕形式。男性患者在服用研究药物的整个过程中不应捐赠精子，并在最后剂量的研究药物后3个月内捐赠精子。

  • 可接受的非荷尔蒙节育方法包括：

    • 总/真实的禁欲：当患者避免任何形式的性交时，这与他们通常的和/或首选的生活方式一致；这必须在试验的总持续时间内继续进行，并且在最后剂量的研究药物为儿童承受潜力的妇女的研究药物后至少1个月。对于男性患者，最后剂量后3个月。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵形后方法或仅在试验期间的节制声明]和戒断是不可接受的避孕方法。）
    • 流动性性伴侣加男性避孕套。有参与者保证合作伙伴接受了浮雕后的杂种疗法证实
    • 输卵管阻塞加男性避孕套
    • 宫内装置（IUD）加男性避孕套。只要线圈是铜带的

  • 可接受的激素方法：

    • 正常和低剂量的混合口服药丸以及雄性避孕套
    • Cerazette（desogestel）加男避孕套。 Cerazette目前是唯一高效的孕酮药丸
    • 荷尔蒙射击或注射（例如，depo-provera）加男性避孕套
    • Etonogestel植入物（例如，植物，诺植物）加男性避孕套
    • Norementromin /乙基雌二醇（EE）透皮系统以及雄性避孕套
    • 宫内系统（IUS）设备（例如，左甲虫释放iud-mirena）加男避孕套
    • 阴道内装置（例如EE和Etonogestel）加男性避孕套
    • 在使用口服避孕药的情况下，在接受学习治疗之前，女性应在同一药丸上保持稳定
    • 注意：允许口服避孕药，但由于药物相互作用的不明作用，应与避孕方法结合使用。如果妇女在停止外源激素治疗后具有12个或更长时间的天然（自发性）闭经，则被认为是绝经后的，而不是生育潜力。双侧卵巢切除术（有或不进行子宫切除术）。仅在卵巢切除术的情况下，只有在通过后续激素水平评估证实她的生殖状态时，她才会被认为不具有生育潜力
• 建议男性患者在研究开始之前或在停止研究药物后的三个月中，在研究开始之前安排精子样本冻结。
• 男性或女性患者> = 18岁。由于目前没有关于AZD1775与Olaparib结合使用AZD1775在<18岁的患者中使用AZD1775的剂量或不良事件数据，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 东部合作肿瘤组（ECOG）性能状态（PS）得分为0-1（Karnofsky> = 70％）
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权的代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也有资格。已经阅读和理解知情同意书（ICF），并在任何研究程序之前就已授予书面知情同意书（IC）
• 遵守学习和后续程序的意愿和能力

排除标准：

• 归因于与AZD1775或Olaparib相似的化学或生物学成分化合物的过敏反应史
• 使用抗癌药物= <<28天或5个半衰期（以较短者为准）在研究治疗之前。对于5个半衰期为= <21天的药物，需要在先前治疗和研究治疗之间至少10天
• 在研究治疗前= <28天内使用放射疗法（除了姑息性原因除外）
• 在患者接受研究药物时，允许其他抗癌治疗（化学疗法，免疫疗法，荷尔蒙抗癌治疗放射疗法），生物疗法或其他新型药物。延迟抗性前列腺癌在luteminized激素释放激素（LHRH）模拟治疗中进行了超过6个月的患者，可以进行研究，并可以根据研究人员酌情继续进行。

• 同时使用CYP3A诱导剂/抑制剂：

  • Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg, itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil ）。开始Olaparib之前所需的冲洗期为2周
  • 同意使用已知的强（例如，苯巴比妥，enzalutamide，苯甲酰胺，利福平，利福布丁，利福丁，利福丁，卡马西平，内武皮宁和圣约翰麦芽汁）或中度CYP3A诱导剂（EG，Bosentan，efavirenz，modafinil）。开始研究之前所需的冲洗期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周
• 主要的手术程序= <<28天的开始研究治疗或次要手术程序= <7天。患者必须从任何重大手术的任何影响中恢复过来。端口安置或其他中央静脉通路放置后，无需等待期
• 除神经学稳定，治疗的脑转移以外，已知的恶性中枢神经系统（CNS）疾病 - 定义为在治疗后至少2周（包括脑放射疗法）至少2周没有进展或出血的迹象。必须在入学前至少14天内脱离任何全身性皮质类固醇，以治疗脑转移。患有脑转移的受试者必须完成手术或放射线的治疗，并且在筛查前至少稳定了28天的类固醇。大脑磁共振成像（MRI）表明，先前患有脑转移的受试者目前没有证据或进行性脑转移。乳腺组织扩张子的患者可能具有脑计算机断层扫描（CT）进行评估
• 患有先前或当前骨髓增生性综合征（MDS）/急性髓细胞性白血病（AML）的患者或暗示MDS/AML的特征（例如，持续性贫血或其他血液异常）被排除在外AML
• 除非校正了扭转扭转型扭力的患者（TDP），否则不应将AZD1775给予扭转史（TDP）的患者（TDP）

• 目前或过去6个月内以下任何以下心脏病：

  • 不稳定的心绞痛
  • 急性心肌梗塞
  • 充血性心力衰竭> = 2级（由纽约心脏协会[NYHA]定义）
  • 不受起搏器或药物控制的传导异常
  • 明显的心室或上性心律不齐（在没有其他心脏异常的情况下，患有慢性率控制的心房颤动患者是符合条件的）
• 研究条目时具有平均静止校正QT间隔（QTC）> 480毫秒的参与者，该参与者通过弗雷德里卡公式（QTCF）计算，该公式（QTCF）是根据从心电图（ECG）或先天性QT QT综合征获得的机构标准来计算的。 （注意：如果一个ECG演示了QTCF> 480毫秒，则需要在研究条目时从3个ECG获得的平均QTCF = <480毫秒的平均值= <480毫秒
• 患者认为由于严重，不受控制的医学疾病，非机敏的全身性疾病或主动，不受控制的感染而导致的医疗风险差。例子包括但不限于不受控制的心室心律失常，最近（3个月内）心肌梗塞，不受控制的主要癫痫疾病，不稳定的脊髓压缩不稳定扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 不受控制的患者