• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年]
  通过使用recist 1.1确定自由生存，从Cabozantinib和Nivolumab的组合得出。
• 每个与免疫相关的反应标准的总体应答率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR将根据免疫相关反应标准（IRRC）确定。
• 总体生存（OS）[时间范围：2年]
  评估接受Cabozantinib和Nivolumab组合的患者的OS。
• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：2年]
  毒性将根据NCI CTCAE 5.0版定义

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年]
  通过使用recist 1.1确定自由生存，从Cabozantinib和Nivolumab的组合得出。
• 每个与免疫相关的反应标准的总体应答率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR将根据免疫相关反应标准（IRRC）来确定。
• 总体生存（OS）[时间范围：2年]
  评估接受Cabozantinib和Nivolumab组合的患者的OS。
• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：2年]
  毒性将根据NCI CTCAE 5.0版定义

这项研究是研究Cabozantinib和Nivolumab在治疗晚期类癌肿瘤中的组合。

- 类癌肿瘤是另一个术语，用于指在诸如胃肠道，肺或胸腺等器官中出现的神经内分泌肿瘤。

这是开放标签，单臂II期研究，研究了Cabozantinib和Nivolumab在治疗晚期类癌肿瘤中的组合。类癌肿瘤是另一个术语，用于指在诸如胃肠道，肺或胸腺等器官中出现的神经内分泌肿瘤。

• 研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括评估和后续访问。
• Cabozantinib将每天口服一次
• Nivolumab将静脉注射一次
• 这项研究的目标入学率是35名参与者。
• 美国食品药物管理局（FDA）尚未批准Cabozantinib或Nivolumab治疗类癌肿瘤。

• 类癌肿瘤
• 胃肠道系统的类癌
• 神经内分泌肿瘤

• 药物：Nivolumab
  28天周期的240mg，静脉注射，第1和15天
  其他名称：opdivo
• 药物：卡博替尼
  每天40毫克口服28天周期
  其他名称：

  • Cometriq
  • Cabometyx

纳入标准：

• 非胰腺（IE，类癌）的局部不可切除或转移性差异化的神经内分泌肿瘤患者
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变，可以在至少一个维度（非淋巴结病变记录的最长直径和淋巴结病变的短轴）中准确测量，以≥20mm使用常规技术或≥20毫米通过临床检查进行10毫米的螺旋CT扫描，MRI或卡尺。有关可测量疾病的评估，请参见第11节。
• 患者必须在过去12个月内有影像学疾病进展的证据。

• 至少接受了一种治疗的患者，其中可能包括生长抑素模拟疗法。参与者应从先前治疗的急性毒性中充分回收。

  • 允许先前的生长抑素模拟疗法。如果剂量稳定了2个月，则允许生长抑素模拟疗法的延续。
  • 先前的化学疗法：参与者必须在注册前至少14天接受细胞毒性化学疗法的治疗。
  • 先前的生物疗法：患者必须在注册前28天停止所有生物疗法。对于半衰期短的代理商，持续时间可能短至14天。
  • 先前的放射性标记生长抑素模拟疗法：参与者必须在注册前至少6周完成了放射性标记的生长抑素模拟疗法。
  • 如果可测量的疾病仍在治疗区域之外，或者在治疗部位中有记录的疾病进展，则允许先前的肝动脉栓塞或消融疗法。在注册前至少28天必须完成事先的肝脏指导或消融治疗。

  • 先前的放射疗法：必须根据以下时间表完成放射治疗

    • i）在注册前4周内进行胸腔腔或腹部的放疗。
    • ii）注册前2周内2周内对骨病变进行放疗。
    • iii）在注册前4周内进行放疗。
    • 注意：在所有情况下，必须完全恢复，并且先前放疗的并发症不断。
• 年龄≥18岁。
• ECOG性能状态≤1（Karnofsky≥60％，请参见附录A）

• 参与者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcl
  • 血小板≥100,000/mcl
  • 总胆红素≤1.5倍正常的机构上限（ULN）（吉尔伯特综合征记录的患者中2.0 x ULN）
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5×ULN或≤3×ULN，用于有记录的肝转移的参与者
  • 肌酐<1.5×ULN或肌酐清除度≥40mL/min（使用Cockcroft-Gault配方），适用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者
  • 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1
  • PT/INR或部分凝血蛋白时间（PTT）测试<1.3实验室ULN在第一次剂量研究治疗前的7天内。
• 尿液妊娠阴性测试对生育潜力的女性。
• 参与者必须能够吞下药丸。
• 参与者能够理解和遵守协议，并签署了知情同意文件。

排除标准：

• 大手术（例如，胃肠道手术，去除或对脑转移的活检）在第一次剂量研究治疗前的8周内。首次剂量前1个月，必须在初次剂量前10天进行大手术的完全伤口愈合，并在初次剂量（例如，简单切除，拔牙）（例如，简单切除，拔牙）进行。具有临床相关的持续并发症的受试者不符合资格。
• 接受任何其他研究代理人的参与者。
• 曾接受过先前的Cabozantinib的参与者。
• 接受过抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CD137或抗胞毒性T-淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体（包括包括包括抗PD-1，抗PD-L2，抗PD-L2，抗PD-L2，抗CD137）的参与者（包括Nivolumab，pembrolizumab，ipilimumab以及任何针对T细胞共刺激或检查点途径的任何其他抗体或药物）
• 患有已知脑转移的参与者应该被排除在该临床试验之外，因为他们的预后不佳，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 参与者的肿瘤接触，入侵或包围主要的血管或射线照相证据，表明有明显的空穴肺部病变。
• 过敏反应的史归因于与Cabozantinib或Nivolumab相似的化学或生物学成分的化合物。
• 在注册前14天内接受任何强大的CYP3A4抑制剂或诱导剂的参与者不符合条件。不允许使用CYP3A4的强抑制剂或诱导剂进行慢性治疗。

• 心血管疾病包括：

  • 充血性心力衰竭（CHF）：纽约心脏协会（NYHA）III类（中度）或IV级（严重）在筛查时；
  • 同时不受控制的高血压被定义为持续性血压（BP）> 150 mm Hg收缩压或> 100 mM Hg舒张压，尽管在研究治疗的第7天内最佳降压治疗；
  • 先天性长QT综合征的任何历史；
  • QTCF间隔> 500毫秒

  • 在研究治疗的第一个剂量之前的6个月内以下任何一项：

    • 不稳定的心绞痛；
    • 临床意义上的心律不齐；
    • 中风（包括短暂性缺血发作（TIA）或其他缺血性事件）；
    • 心肌梗塞；

• GI疾病，特别是与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病，包括：

  • 入侵胃肠道，活性杀菌性溃疡，活动性炎症性肠病（例如克罗恩病），活性憩室炎，胆囊炎，症状性胆管炎或阑尾炎，急性胰腺炎或急性胰腺导管或急性胰腺导管或急性bile虫管道阻塞或急性bile虫管道阻塞，肿瘤，活动性憩室炎，胆囊炎或急性bile虫毒管或普通抗胃管外的肿瘤
  • 腹部瘘管，胃肠道穿孔，肠梗阻，腹腔内脓肿在筛查前6个月内

• 在注册后6个月内，血栓栓塞事件。

  • 注意：允许低剂量阿司匹林≤81mg/天。在注册前至少6周，在稳定剂量的LMWH稳定剂量的患者中允许使用治疗剂量的LMWH抗凝治疗。不允许使用华法林治疗。

• 该受试者经历了任何重要的出血情节，包括：

  • 在第一次剂量的研究治疗之前的6个月内，临床上具有显着的胃肠道出血
  • 在研究治疗的第3个月内，临床上具有显着的血有疾病（> 0.5茶匙）
  • 在研究开始之前的3个月内，任何其他指示肺出血的迹象
  • 除以下情况外，具有不同恶性肿瘤病史的人不符合资格：如果有其他恶性肿瘤病史至少没有疾病的人至少有3年，或者被调查人员视为较低的风险较低，则有资格那个恶性肿瘤。
• 参与者患有主动感染，需要静脉注射抗生素
• 任何活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。 I型糖尿病，甲状腺功能减退症的参与者仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发（EG CELIAC疾病）的情况下不需要复发的疾病注册。
• 患者患有疾病，需要慢性全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物。在没有自身免疫性疾病的情况下允许肾上腺替代类固醇疾病。
• 已知参与者对人类免疫缺陷病毒（HIV），HEPBSAG或HCV RNA呈阳性。抗逆转录病毒疗法上具有不可检测的病毒载量的HIV阳性参与者不合格，因为可能与Cabozantinib和Nivolumab进行了药代动力学相互作用。
• 参与者在第一次剂量的试验治疗前28天内和参加试验的同时收到了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。允许使用灭活的季节性流感疫苗（Fluzone®）。
• 这项研究排除了孕妇或哺乳期雌性，因为Cabozantinib和Nivolumab是具有致畸性或流型剂效应的药物。因为在母亲接受Cabozantinib和Nivolumab治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Cabozantinib和Nivolumab治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和治疗后使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，雌性避孕套或带有精子凝胶的隔膜）。在最后剂量的nivolumab剂量后的5个月内，将指示接受Nivolumab的生育潜力的妇女遵守避孕。接受Nivolumab并与WOCBP进行性活跃的男性将被指示在最后一剂Nivolumab后7个月内遵守避孕。避孕剂必须在最后剂量的cabozantinib后4个月使用。

• 布里斯托尔（Bristol Myers）squibb
• exelixis