• 不良事件的频率[时间范围：4年]
  从入学人数到研究结束的征求和未经请求的不良事件的发生率。
• 确定II期的MTD和剂量[时间范围：1。5年]
  确定TMV-018的最大耐受剂量（MTD）和建议的II期剂量

• 病毒复制[时间范围：2年]
  评估注射肿瘤部位的病毒复制，病毒血症（将TMV-018的分布应用于血液），并脱落以及TMV-018的持久性现象以及可能的持久性现象
• 病毒分布[时间范围：2年]
  评估病毒血症（IT分布将TMV-018应用于血液）和脱落以及TMV-018的可能持久性现象
• 通过recist 1.1评估的治疗功效[时间范围：4年]
  通过放射学评估（Recist 1.1，进展时间），通过5-FC或抗PD-1治疗评估TMV-018的治疗功效。
• 通过肿瘤标记水平的变化评估治疗的功效[时间范围：4年]
  通过5-FC或抗PD-1治疗，通过肿瘤标记水平的变化来评估TMV-018的治疗功效。

这是一项开放标签，多中心，剂量降低期I期试验，旨在确定TMV-018的安全性和耐受性，TMV-018是一种编码Protrug转换酶“超级胞嘧啶脱氨酶”的癌性麻疹病毒，当时单独或与单独或结合使用时直到第72天，前肠癌癌（左侧或直肠或直肠癌），食管癌或胃癌的患者，前药5-氟环胞嘧啶（5-FC）或抗PD-1检查点抑制剂。此外，应确定最大耐受剂量（MTD）和建议的II期剂量的TMV-018。

至少有15名患者将入学。患者将被随机分为不同的治疗组：所有患者将在四次访问和5-FC和/或抗PD-1治疗中接受肿瘤内TMV-018。所有不良事件将记录并分析主要安全端点。血液和肿瘤样品将在第72天之前收集，以确定治疗的安全性，耐受性和免疫原性。患者将再进行两年的跟进，以确定长期安全性。

• 生物学：TMV-018 + 5-FC

  TMV-018：液体冷冻，衰减，溶瘤性麻疹，编码前药转化酶“超级胞嘧啶脱氨酶”的病毒； 1E+06 TCID50至1E+08 TCID50每剂量。

  5-FC：每次治疗期间150 mg/kg/天2天。

• 生物学：TMV-018 +抗PD-1

  TMV-018：液体冷冻，衰减，溶瘤性麻疹，编码前药转化酶“超级胞嘧啶脱氨酶”的病毒； 1E+06 TCID50至1E+08 TCID50每剂量。

  抗PD-1抑制剂剂量根据其SMPC。

• 生物学：TMV-018 + 5-FC +抗PD-1

  TMV-018：液体冷冻，衰减，溶瘤性麻疹，编码前药转化酶“超级胞嘧啶脱氨酶”的病毒； 1E+06 TCID50至1E+08 TCID50每剂量。

  5-fc：在每个治疗周期期间150 mg/kg/天2天。

  抗PD-1抑制剂：根据其SMPC剂量。

• 实验：TMV-018 + 5-FC
  患者将在第0、14、28和42天接受肿瘤内TMV-018，并将用前药5-FC进行治疗。
  干预：生物学：TMV-018 + 5-FC
• 实验：TMV-018 +抗PD-1抑制剂
  患者将在第0、14、28和42天接受肿瘤内TMV-018，并将用抗PD-1抑制剂进行治疗。
  干预：生物学：TMV-018 +抗PD-1
• 实验：TMV-018 + 5-FC +抗PD-1抑制剂
  患者将在第0、14、28和42天接受肿瘤内TMV-018，并将通过前药5-FC和抗PD-1抑制剂进行治疗。
  干预：生物学：TMV-018 + 5-FC +抗PD-1

纳入标准：

1. 必须在任何研究程序之前获得签署的知情同意书。
2. 签署知情同意的当天至少18岁。
3. 组织学确诊胃肠道的晚期转移性肿瘤（IV期）
4. 入学之前（即至少在研究治疗前4周）：先前的化学疗法，有针对性的治疗，放射疗法，治疗癌症或大型手术，必须在入学前至少4周停止。
5. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2和预期寿命≥3个月，如筛查期间所评估。
6. 所有育儿潜力的女性参与者，定义为所有在生理上能够怀孕的女性，在筛查时必须进行负妊娠试验。
7. 愿意通过实​​践可靠的避孕方法在研究期间不要怀孕或父亲。
8. 患者必须耗尽目标癌症的当前标准治疗线
9. 由实验室参数确定的足够器官功能。

排除标准：

1. 在入学前2周内参加了其他抗肿瘤治疗研究的患者。
2. 患有脑转移的患者。
3. 高血压控制不良，心血管和脑血管疾病的患者临床意义。
4. 患有其他严重有机疾病或精神疾病的患者。
5. 活跃感染的患者无法用药物控制或可能对治疗产生潜在影响，或者同时进行机会感染。
6. 表现出临床上显着免疫抑制的证据，例如原发性或获得性免疫缺陷状态
7. 妊娠（筛查或研究结束前的妊娠测试阳性）或筛查或计划在完成研究之前怀孕时哺乳。
8. 在研究期间，在TMV-018，5-FC或Pembrolizumab的最后一个剂量后长达4个月，在研究期间和想捐赠精液的孩子都有性行为。
9. 男性和女性受生育潜力的受试者不愿使用有效的避孕方法
10. 肾功能受损（肌酐清除率≤40mL/min）的患者。
11. 目前或最近（<2个月）服用氟康唑，Itraconazole，Clotrimazole Troches，Itraconazole，两性霉素或其他口服抗真菌药物。
12. 禁忌症治疗的患者（5-FC）
13. 已知对5-FU的超敏反应，二氢吡啶脱氢酶（DPD）的已知缺陷
14. 已知对pembrolizumab的超敏反应，其赋形剂或其他单克隆抗体。
15. 用pembrolizumab治疗的严重免疫相关反应定义为任何4级毒性或3级毒性，需要皮质类固醇治疗（> 10 mg/day泼尼松或等效）超过12周。
16. 病史或有症状性自身免疫性疾病的证据。
17. 在研究人员的判断中，其他医学状况或实验室异常可能会增加与研究参与有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释。
18. 麻疹疫苗接种后严重的全身反应或副作用的病史。
19. 继续在入学前4周内因癌症治疗引起的不良事件（CTCAE）毒性的1年级常见术语标准的受试者将不合格。
20. 在TMV-018治疗开始的4周内，使用抗癌治疗。

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