• 总生存（OS）[时间范围：最多30个月]
  OS定义为从随机性日期到由于任何原因导致死亡日期的时间。任何未知在分析时死亡的患者将根据已知患者还活着的最后记录日期进行审查。
• 研究的盲区患者的客观缓解率（ORR）[时间范围：最多30个月]
  ORR是具有完全反应或部分反应的患者比例作为最佳总体反应。
• 在研究的盲区中，患者的最佳总体反应（BOR）[时间范围：长达30个月]
  BOR被描述为具有完全反应，部分反应，稳定疾病或进行性疾病的最佳总体反应的患者的比例。
• 在研究的盲区中，患者的生活质量（QOL）[时间范围：最多30个月]
  QOL将使用EORTC QLQ-C30进行评估。分数将根据评分手册在每个时间点计算。描述性统计数据将用于评估基线得分和分数从基线到每个时间点的演变。使用学生的t检验，将比较双臂之间的数据。
• 患者对治疗的容忍度[时间范围：最多30个月]
  安全将主要是针对使用常见毒性标准（NCI-CTCAE v5.0）等级编码的不良事件的频率的。将提供描述性统计数据，以表征和评估患者对治疗的容忍度。不良事件将根据MEDDRA®进行编码。
• 安慰剂臂的患者的无进展生存期（PFS）转入主动治疗组[时间范围：最多30个月]
  OS定义为从随机性日期到由于任何原因导致死亡日期的时间。任何未知在分析时死亡的患者将根据已知患者还活着的最后记录日期进行审查。

• 突变曲线：套件[时间范围：包含]
  通过免疫组织化学（档案福尔马林固定石蜡嵌入的肿瘤样品）确定
• 突变曲线：PDGFR [时间范围：包含]
  通过免疫组织化学（档案福尔马林固定石蜡嵌入的肿瘤样品）确定
• 研究的盲属部分的Lenvatinib的药代动力学特性[时间范围：包含，周期2、3、4、5的第1天，最多12个月（28天周期）]
  lenvatinib的槽水平

• 突变曲线：套件[时间范围：包含]
  通过免疫组织化学（档案福尔马林固定石蜡嵌入的肿瘤样品）确定
• 突变曲线：PDGFR [时间范围：包含]
  通过免疫组织化学（档案福尔马林固定石蜡嵌入的肿瘤样品）确定

尽管通过引入酪氨酸激酶抑制剂的引入，因此对晚期GIST的预后得到了极大的改善，但绝大多数患者将对这些药物产生次要耐药性。

患有抗性（或不耐受）伊马替尼和舒尼替尼患者的治疗选择仍然非常有限，并且患者的预后非常差。

与伊马替尼相比，尼洛替尼在第一线环境中的活性下降。索拉非尼（Sorafenib）已在标签和同情使用研究中进行评估，中位PF接近3至4个月，中位数近9个月，肿瘤控制延长且可用性有限。

在II期中测试了再丙替尼，并在此环境中进行了随机III期试验（GRID），并提供了显着的PFS优势，而OS没有显着改善。

在3个或更多TKI后肿瘤进展的患者中，没有公认的标准选择。 2014年ESMO最近更新的指南包括重新引入伊马替尼，以控制敏感的细胞克隆的进展，并基于正确的研究结果。

因此，这是一种明显未满足的医疗需求的情况。

Lenvatinib是靶向Oncogenes套件和RET和受体酪氨酸激酶，PDGFRA，VEGFR 1-3和FGFR 1-4的广泛谱。它显示了抗碘转移性甲状腺癌的活性。 Lenvatinib是否在GIST患者中会成为有用的药物，但是研究其在晚期GIST患者中的活性是有理由的。

在本研究中，我们建议在随机环境中与安慰剂相比至少无法至少伊马替尼和舒尼替尼的患者分析Lenvatinib的抗肿瘤活性。

• 药物：兰瓦替尼

  Lenvatinib将连续管理，但患者的随访访问将每月安排。

  研究治疗的起始剂量同时每天一次24mg。根据BI Lenvatinib，将尊重降低剂量的建议。

  如果患者错过了剂量，并且不能在12小时内服用，则应跳过该剂量，并应在通常的给药时间服用下一个剂量。

  研究治疗将继续进行，直到满足治疗停止标准为止。

• 药物：安慰剂

  安慰剂将连续管理，但患者的随访访问将每月安排。

  研究治疗的起始剂量同时每天一次24mg。降低安慰剂剂量的建议与Lenvatinib相同。如果患者错过了剂量，并且不能在12小时内服用，则应跳过该剂量，并应在通常的给药时间服用下一个剂量。

  研究治疗将继续进行，直到满足治疗停止标准为止。

  如果疾病进展，对照组中的患者可以切换到Lenvatinib + BSC组。

• 其他：最佳支持护理
  在研究期间的任何时候，患者应获得最佳的支持护理。可以根据调查人员的酌情决定医学指示的医学上的最佳支持护理。基于患者的病情，它可能包括（但不限于）镇痛药，抗生素，类固醇，输血，抗血液，抗抑郁药/抗抑郁药/抗焦虑药，营养咨询，心理支持，姑息性放射治疗…

• 实验：Lenvatinib +最佳支持护理
  干预措施：

  • 药物：兰瓦替尼
  • 其他：最佳支持护理
• 安慰剂比较器：安慰剂 +最佳支持护理
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 其他：最佳支持护理

纳入标准：

I1。同意研究当天的男性或女性≥18岁。

i2。患者必须在组织学确认的要点诊断中。

i3。疾病必须是局部晚期或转移性的。

i4。以前至少对伊马替尼和舒尼替尼失败的患者（疾病进展和/或不宽容）。

NOTA BEAN：超过2名先前抗癌治疗的患者符合条件。

i5。患者必须根据Recist 1.1版（附录2）有可测量疾病的证据。

i6。患者必须记录疾病进展。 i7。 ECOG性能状态0、1或2（附录3）。

i8。患者必须具有正常的器官和骨髓功能，如下所示：

• 血液学

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5GI/L
  • 血红蛋白≥9g/dL（5.6 mmol/L）（受试者在筛查评估后的7天内可能没有输血）
  • 血小板≥100gi/l

• 凝结面板

  • 凝血酶原时间（PT）或国际标准化比率（INR）≤1.2x正常的上限（ULN）
  • 如果其INR稳定并且在所需的抗凝水平水平以内，则可以接受抗凝治疗的部分血小板素时间（PTT）≤1.2x ULN受试者，如果其INR稳定并且在建议的范围内，则有资格。

• 肝

  • 总胆红素≤1.5x ULN
  • AST和Alt≤2.5x ULN

• 肾脏

  • 血清肌酐≤1.5mg/dl（133 µmol/l），如果大于1.5 mg/dl：计算出的肌酐清除率≥50ml/min
  • 尿蛋白与肌酐比率（UPC）<1;如果UPC> 1，则必须评估24小时的尿液蛋白。受试者必须具有24小时的尿液蛋白值<1g。

i9。患者及其伴侣使用附录1中定义的有效避孕。

i10。患者能够理解和愿意进行后续访问。 I11。患者被医疗保险覆盖。 I12。签名和日期的知情同意文件，表明在进行任何特定研究程序之前，已将患者的所有相关方面告知了该试验的所有相关方面。

排除标准：

E1。 PDGFRA外显子18（D842V取代）中有记录的突变的患者。

E2。临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

• 活性消化性溃疡
• 已知的腔内转移性病变，患有出血风险
• 炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎，克罗恩病）或其他胃肠道疾病，穿孔风险增加
• 腹瘘，胃肠道穿孔或腹腔内脓肿的史内28天内
• 可能影响研究产品吸收的临床意义胃肠道异常，包括但不限于：
• 吸收不良综合征
• 胃或小肠的主要切除。

E3。任何活跃/不受控制的感染，包括艾滋病毒，乙型肝炎或丙型肝炎的已知感染。

E4。使用Bazett的公式更正的QT间隔（QTC）> 480毫秒

E5。在研究药物的第一个剂量之前的过去6个月内，任何一个或多个心血管疾病的病史：

• 心脏血管成形术或支架
• 心肌梗塞
• 不稳定的心绞痛
• 冠状动脉搭桥手术
• 有症状的周围血管疾病
• 纽约心脏协会（NYHA）分类定义的III或IV类充血性心力衰竭。

E6。动脉高压控制不良（收缩压：150mmHg /舒张压：90mmHg）。

注意：只要在lenvatinib开始前至少1周，就可以在稳定的降压治疗中良好控制高血压的患者。

E7。在第一次剂量的研究药物和/或存在任何非愈合的伤口，骨折或溃疡之前的28天内，先前的大术或创伤（在不被认为是主要的导管放置的手术）中。

E8。活跃出血或出血素质的证据。 E9。已知的支气管病变和/或病变浸润主要的肺部血管。

E10。在研究药物的第8周内，临床上具有显着的止血性。

E11。任何严重和/或不稳定的医学，精神病或其他状况（地理，社会…）可能会干扰受试者的安全，提供知情同意或遵守研究程序。

E12。在第6.3节中，无法或不愿停止使用违禁药物清单至少14天，或者在第一次剂量的研究药物之前以及研究期间，药物（以较长的为准）使用。

E13。先前抗癌治疗的任何持续毒性，即> 1级和/或在严重程度上的进展，除了脱发。

E14。无法吞咽E15。根据其产品特征E16的摘要，对Lenvima®的任何禁忌症。高敏性或过敏反应的史归因于lenvatinib E17相似化学或生物学组成的化合物。临床意义的无关全身性疾病（例如，严重感染或明显的心脏，肺，肝或其他器官功能障碍），会损害患者耐受研究治疗的能力或可能干扰研究程序或结果。

E18。怀孕或母乳喂养的妇女。需要在研究治疗开始前72小时内进行生育潜力的妇女（附录1）必须进行阴性血清妊娠测试。必须通过血清妊娠试验确认阳性尿液检查注意：女性如果适用，受试者应在第一次剂量的研究药物之前停止母乳喂养，并应在整个治疗期内避免母乳喂养，以及最后剂量的最后剂量。研究药物。

E19。在辅导或策展下的患者。