• 对KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin [时间范围：最多2年]的完全答复率
  定义为（完全反应[CR]没有最小残留疾病[Cr MRD阴性（-ve）]，CR或CR，具有不完全的血液学恢复[CRI]）。将基于修订后的欧洲白血病（ELN）标准（Dohner等，2017）。
• 对KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin [时间范围：最多2年]的完全细胞遗传学反应（AMG 232）
  定义为细胞源性CR或分子完整Cr。将基于修订的ELN标准（Dohner等，2017）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展/复发或死亡 - 以先到3年为准，最多评估2年]
  当时将审查活着的患者，并在上次疾病评估时尚未进展或重复出现。
• KRT-232（AMG 232）与诱导化学疗法对白血病爆炸的结合[时间范围：最长1，第28天（治疗后）（1周期= 28-35天）的药效学（PD）作用（AMG 232）]
• 对该方案的敏感性的潜在预测生物标志物（MTF2/H3K27ME3）[时间范围：到第1周期，第28天（治疗后）（1周期= 28-35天）]

• 对KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin [时间范围：最多2年]的完全答复率
  定义为（完全反应[CR]没有最小残留疾病[Cr MRD阴性（-ve）]，CR或CR，具有不完全的血液学恢复[CRI]）。将基于修订后的欧洲白血病（ELN）标准（Dohner等，2017）。
• 对KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin [时间范围：最多2年]的完全细胞遗传学反应（AMG 232）
  定义为CRC或CRM。将基于修订的ELN标准（Dohner等，2017）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展/复发或死亡 - 以先到3年为准，最多评估2年]
  当时将审查活着的患者，并在上次疾病评估时尚未进展或重复出现。
• KRT-232（AMG 232）与诱导化学疗法对白血病爆炸的相结合的药效学（PD）作用[时间范围：直至第1周期，第28天（治疗后）]
• 对该方案敏感性的潜在预测生物标志物（MTF2/H3K27ME3）[时间范围：直至第1周期，第28天（治疗后）]

主要目标：

I.评估MDM2抑制剂AMG-232（KRT-232 [AMG 232]）的毒性，细胞酸酯和盐酸Idarubicin（idarubicin），并确定最大耐受剂量（MTD）/推荐阶段2剂量（RP2D） -232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。用于评估KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin的药代动力学（PK）曲线时。

iii。评估由KRT-232（AMG 232），Cytarabine和Idarubicin诱导的p53信号传导。

iv。将KRT-232（AMG 232），细胞拜酸酯和伊达比辛暴露与药效动力学终点（功效，毒性，p53信号变化）相关。

探索性目标：

I.评估KRT-232（AMG 232）的反应率（RR）和无进展生存率（PFS），急性髓样白血病（AML）中的细胞蛋白滨和伊达比辛。

ii。为了评估对KRT-232（AMG 232），AML中的CRT-232（AMG 232）的反应，包括MTF2和H3K27ME3在内的潜在预测生物标志物。

iii。评估KRT-232的药效学（PD）作用和AML BLAST中的诱导化疗。

大纲：这是AMG 232的剂量降低研究。

患者每天在第1-7天接受一次AMG 232口服（PO）（QD），每天在第1-7天静脉内两次（iv）静脉内（IV），在第1-7天两次（BID），而Idarubicin IV在10-15分钟内。 3。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每28天进行2个周期。残留疾病的患者可以在5天内在3小时内接受细胞押滨IV的竞标，而伊达比辛IV在10-15分钟内开始接受2天的时间，从14-21天的14-21天或AMG 232的第二个周期，Cytarabine和Idarubicin的第二个周期。在第1周期或2周期中获得完全反应（CR）或CR不完全血液恢复（CRI）的患者可能会在第1、3和3小时内接受3-4天的3个小时的胞质IV BID，再加上3-4个28至35--在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，一天周期。

完成研究治疗后，患者在30天，然后每3个月进行2年，然后每6个月进行一次随访。

• 急性髓样白血病
• 急性髓细胞性白血病是由以前的骨髓增生综合征引起的

• 药物：细胞丁滨
  给定iv
  其他名称：

  • .beta.-cytosine Arabinoside
  • 1-.beta.-d-d-arabinofuranosyl-4-氨基-2（1H）吡啶酮酮
  • 1-.beta.-d-d-Arabinofuranosylcytosine
  • 1-beta-d-drabinofuranosyl-4-氨基-2（1H）吡啶酮酮
  • 1-beta-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 1.Beta.-d-d-arabinofuranosylcytosin
  • 2（1H） - 吡啶酮，4-Amino-1-beta-d-arabinofuranosyl-
  • 2（1H）-Pyrimidinone，4-Amino-1.Beta.-D-氨基呋喃糖基 -
  • 亚历克斯
  • ara-c
  • Ara-cell
  • 阿拉伯
  • 阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 阿拉伯糖基胞嘧啶
  • Aracytidine
  • Aracytin
  • Aracytine
  • β-酪氨酸阿拉伯糖苷
  • CHX-3311
  • Cytarabinum
  • Cytarbel
  • 细胞体
  • 胞嘧啶阿拉伯糖苷
  • 胞嘧啶-.beta.-Arabinoside
  • 胞嘧啶-beta-Arabinoside
  • Erpalfa
  • Starasid
  • 塔ra菜PFS
  • U 19920
  • U-19920
  • 乌迪西尔
  • WR-28453
• 药物：盐酸idarubicin
  给定iv
  其他名称：

  • 艾达霉素
  • IDAMYCIN PFS
  • iDarubicin HCl
  • IMI-30
  • SC-33428
  • Zavedos
• 药物：MDM2抑制剂KRT-232
  给定po
  其他名称：

  • （3R，5R，6S）-5-（3-氯苯基）-6-（4-氯苯基）-3-甲基-1-（（（1S）-2-甲基-1-（（（（（（（（1-甲基乙基），磺胺，），甲基）-2-oxo-3-二哌丁酸
  • AMG 232
  • AMG-232
  • KRT 232
  • KRT-232
  • KRT232

纳入标准：

• 根据世界卫生组织（WHO），新诊断和以前未经治疗的AML（除了急性前临床白血病[APL] [APL] [APL]）（> =骨髓骨髓或外胸腔白血病的20％爆炸），根据世界卫生组织（WHO），2016年的标准。请注意，单独接受低甲基化剂或与Venetoclax，Ivosidenib或依替尼结合治疗的患者用于骨髓增生综合征（MDS），并且现在已转化为AML有资格。
• 符合条件的患者必须在启动KRT-232之前通过脱氧核糖核酸（DNA）测序评估的野生型（WT）p53的证据（AMG 232）。
• 必须将患者视为候选药物治疗，并用标准剂量的细胞蛋白脂蛋白和idarubicin（“ 7+3方案”）。
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数（LVEF）> = 50％。
• 除脱发外，所有先前化疗，手术或放射疗法的所有非血液不良事件都必须在开始治疗之前，必须解决不良事件的国家癌症研究所术语标准（NCI-CTCAE）= <2。
• 患者必须愿意提交PK和PD分析和探索性生物标志物的血液采样和骨髓采样。
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）。
• 凝血酶原时间（PT）或部分血栓形成时间（PTT）<正常（ULN）上限1.5 X或国际标准化比率（INR）<1.5。
• 总胆红素= <2 mg/dl，除非来自溶血，吉尔伯特综合征或白血病的肝脏浸润。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺型型陶瓷酶[sgpt]）= <2.5 x uln（= <5 x Uln（= <5 x uln if liver if liver infif liver infif liver infif liver in Infilitritation）。
• 碱性磷酸酶（ALP）<2.0 x ULN（如果存在肝或骨转移，<3.0 x ULN）
• 参考实验室内的肌酐范围或肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2（由Cockcroft Gault方程式），并标准化患者的身体表面积。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法患者，在6个月内无法检测到的病毒载量在6个月内有资格进行该试验。
• 如果治疗医师认为他们有资格接受诱导化疗，则具有中枢神经系统（CNS）已知白血病受累的患者。这些患者可以与方案的研究治疗同时接受鞘内治疗。
• 具有自然病史或治疗的先前或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估的患者。
• KRT-232（AMG 232）对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的MDM2抑制剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性和男性必须同意使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍物的出生方法；戒烟）在接受KRT-232的最后剂量（AMG 232）之后，研究进入并在研究期间进行研究和研究期间。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及KRT-232（AMG 232）执行后3个月后使用足够的避孕。男性受试者必须同意从初始研究药物给药的精子捐赠到最后一剂研究药物后的90天。充分的有效节育方法包括性欲（男性，女人）；输精管切除术；或与屏障方法，荷尔蒙节育或宫内装置（IUD）（女性）结合使用杀虫剂（男性）的避孕套（女性）。
• 具有育儿潜力的女性患者必须在第一次研究药物给药之前的72小时内进行阴性血清妊娠测试。
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权的代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也有资格。

排除标准：

• 具有p53突变或缺失证据的患者（例如17p染色体缺失）。
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 2级），未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发。
• 接受研究药物后14天内治疗其恶性肿瘤的任何其他研究或商业毒剂或疗法的患者，除了：羟基脲（HU）以下：羟基脲（HU），需要继续该药物以维持该药物以维持白细胞（ wbc）count = <50,000/mm^3。
• 过敏反应的史归因于与KRT-232（AMG 232）或研究中使用的其他药物相似的化学或生物形成化合物。
• 不受控制的际交流疾病患者，包括但不限于主动感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或心律不齐；如果患者保持血液动力学稳定72小时，则接受抗微生物剂的患者可能有资格；学习第1天的第6个月内，心肌梗死的患者，有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] III级及更高级别），不稳定的心绞痛或需要药物的心律失常。
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为KRT-232（AMG 232）是一种抑制了致畸或流拟剂作用的MDM2抑制剂。因为在母亲接受KRT-232治疗（AMG 232）之后的护理婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受KRT-232治疗（AMG 232），则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 具有生殖潜力的患者不愿意使用有效的避孕方法。
• 胃肠道（GI）疾病的患者导致无法服用口服药物，吸收不良综合征，静脉内衰竭的需求，影响吸收的先前手术程序，不受控制的炎症性GI病（例如，克罗恩病，克罗恩病，溃疡性肺炎）。
• 患有出血临床病史的患者。
• 丙型肝炎表面抗原（肝炎）阳性（指示慢性丙型肝炎），肝炎阳性总核心抗体为阴性HBSAG（暗示性隐匿性丙型肝炎）或可检测到的乙型肝炎病毒核糖核酸（RNA）。 ）测定（指示活性丙型肝炎C-通常由丙型肝炎抗体[肝炎]进行，然后如果肝炎为阳性，则通过PCR进行丙型肝炎病毒RNA）。
• 所有草药（例如，圣约翰麦芽汁），维生素和受试者在接受AMG 232的第一个剂量之前的30天内消耗的补充剂，如果适用的话，将由首席研究员进行审查。如果获得首席研究员的批准，患者可能会继续服用所有草药（例如，圣约翰麦芽汁），维生素和补充剂。
• 在14天内使用任何已知的CYP3A4底物（例如阿芬太尼，astemizole，Cisapride，Cisapride，Cisapride，Cisapride，Cisapride，Cisapride，dihydrogotamine，pimozide，quinidine，sirolimus或Terfanide），在收到AMG 232的第一个剂量之前，在14天内未允许。根据研究者的评估/评估，可以允许其他药物（例如芬太尼和羟考酮）。不允许使用任何已知的CYP2C8底物，并在接受首次剂量的KRT-232（AMG 232）之前的14天内使用狭窄的治疗窗口（AMG 232）。
• 不允许使用任何认为UGT1A1的抑制剂或底物的药物，或P-糖蛋白（GP）的抑制剂或诱导剂。谨慎应与伴随的抗酸剂或质子泵抑制剂（PPI）产品一起使用。
• 在学习第1天28天内进行重大手术。
• 当前使用华法林，因子XA抑制剂和直接凝血酶抑制剂。注意：允许低分子量肝素和预防性低剂量华法林。 PT/PTT必须符合纳入标准。服用华法林的受试者必须紧随其后。