• 睾丸激素[时间范围：治疗后2周]
  总睾丸激素血清水平
• 睾丸激素[时间范围：治疗后4周]
  总睾丸激素血清水平
• 睾丸激素[时间范围：治疗后6周]
  总睾丸激素血清水平
• 睾丸激素[时间范围：治疗后8周]
  总睾丸激素血清水平

• 抑制素B [时间范围：治疗后2周]
  抑制素B血清水平
• 抑制素B [时间范围：治疗后4周]
  抑制素B血清水平
• 抑制素B [时间范围：治疗后6周]
  抑制素B血清水平
• 抑制素B [时间范围：治疗后8周]
  抑制素B血清水平
• 免费睾丸激素[时间范围：治疗后2周]
  免费睾丸激素血清水平
• 免费睾丸激素[时间范围：治疗后4周]
  免费睾丸激素血清水平
• 免费睾丸激素[时间范围：治疗后6周]
  免费睾丸激素血清水平
• 免费睾丸激素[时间范围：治疗后8周]
  免费睾丸激素血清水平
• SHBG [时间范围：治疗后2周]
  性激素结合球蛋白（SHBG）
• SHBG [时间范围：治疗后4周]
  性激素结合球蛋白（SHBG）
• SHBG [时间范围：治疗后6周]
  性激素结合球蛋白（SHBG）
• SHBG [时间范围：治疗后8周]
  性激素结合球蛋白（SHBG）
• 雌二醇[时间范围：治疗后2周]
  LC-MS/MS评估雌二二醇血清水平
• 雌二醇[时间范围：治疗后4周]
  LC-MS/MS评估雌二二醇血清水平
• 雌二醇[时间范围：治疗后6周]
  LC-MS/MS评估雌二二醇血清水平
• 雌二醇[时间范围：治疗后8周]
  LC-MS/MS评估雌二二醇血清水平
• LH [时间范围：治疗后2周]
  血清LH
• LH [时间范围：治疗后4周]
  血清LH
• LH [时间范围：治疗后6周]
  血清LH
• LH [时间范围：治疗后8周]
  血清LH
• FSH [时间范围：治疗后2周]
  血清FSH
• FSH [时间范围：治疗后4周]
  血清FSH
• FSH [时间范围：治疗后6周]
  血清FSH
• FSH [时间范围：治疗后8周]
  血清FSH

• 类固醇[时间范围：治疗后2周]
  LC-MS/MS方法提供的其他类固醇
• 类固醇[时间范围：治疗后4周]
  LC-MS/MS方法提供的其他类固醇
• 类固醇[时间范围：治疗后6周]
  LC-MS/MS方法提供的其他类固醇
• 类固醇[时间范围：治疗后8周]
  LC-MS/MS方法提供的其他类固醇
• CTCAE V4.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：治疗后2周]
  考虑到红细胞计数，肝功能的标志，凝血标记的评估。
• CTCAE v4.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：治疗后4周]
  考虑到红细胞计数，肝功能的标志，凝血标记的评估。
• CTCAE v4.0评估的与治疗相关的不良事件的参与者人数[治疗开始后6周]
  考虑到红细胞计数，肝功能的标志，凝血标记的评估。
• CTCAE V4.0评估的与治疗相关的不良事件的参与者人数[治疗开始后8周]
  考虑到红细胞计数，肝功能的标志，凝血标记的评估。
• 睾丸体积[时间范围：基线]
  睾丸体积将在每次访问时在本地评估患者组分配的医生
• 睾丸体积[时间范围：治疗后8周]
  睾丸体积将在每次访问时在本地评估患者组分配的医生

目标：

总体临床问题是，根据AIFA Note 74或使用HH补充FSH的LH是否会在单独的FSH或FSH+HCG上提高精子发生和妊娠率（自发性或艺术后）。但是，由于到目前为止从未在男性中使用LH，因此这项研究的第一个特定对象是对HH男性LH的药效学和安全性的评估。为此，这项研究将评估重组LH（Luveris）的药效学和安全性，并比较HH男性中对Luveris和Luveris和尿中HCG（Gonasi HP）的反应。对于LH剂量的增加以及对HCG固定剂量的反应的比较，将主要评估药效学的睾丸激素水平，然后比较更多的类固醇。

方法：

多中心纵向，介入，随机，开放标签，II期，临床试验，评估获得的HH男性LH的药效学。与固定HCG剂量相比，统计假设是使用最高的LH剂量的不介入性。主要终点：通过液相色谱，串联质谱法（LC-MS/MS）评估的血清睾丸激素水平。次要终点：由AE报告，生命体征和ECG确定的安全性和耐受性，立体认知（抑制素B，免费睾丸激素，性激素结合球蛋白（SHBG），雌二醇，雌二醇，全类固醇概况，LC-MS/MS提供）和睾丸体积。

患者：有32名获得HH的男性，包括肿瘤神经外科治疗后HH或由于垂体腺瘤相关的质量效应而引起的HH。根据置换的块随机列表，患者将被随机分组​​（1：1）。 ）。在研究组中，将施用增加LH剂量以获得睾丸激素剂量反应曲线，从最低预期有效剂量（75 IU/D，SC）开始，为期两周，然后在两周的时间为150、225和300 IU间隔分别。对照组将通过标准方法处理，即HCG 2000 IU每周两次IU iu 8周。治疗提取后将进一步随访4周。在研究期间，将在治疗阶段和随访阶段每两周对患者进行每周两次评估。

主要终点LH的药效学和对LH和HCG的反应的比较将通过液态染色体，串联质谱法（LC-MS/MS）测量血清类固醇水平来评估。主要的终点是响应于LH剂量增加（药效学）的血清睾丸激素水平以及对HCG固定剂量的反应的比较。与使用的固定HCG剂量相比，统计假设是LH剂量最高剂量的不介绍性。

次要终点

1. 完整的安全档案（请参见下文，适当的段落）。
2. 鉴定有获得HH的男性正常睾丸激素以及LH给药和睾丸激素增加之间的关系所需的LH剂量，例如，每IU的r-hlH均增加了血清睾丸激素的升高。该参数对于基于LH的将来的临床研究很有用。
3. 通过免疫测定法与LH或HCG刺激睾丸类固醇的类固醇特征，相关的睾丸类固醇水平和血清水平，如果作为验证方法可用，则通过LC-MS/MS技术进行了LC-MS/MS技术的比较。 LC-MS/MS技术允许同时检测和定量几种类固醇。研究人员先前已经研究了急性HCG刺激后KlineFelter综合征男性和糖尿病患者的血清睾丸类固醇特征，并在磷酸二酯酶5抑制剂中长期治疗的糖尿病患者（Santi，Granata等人，2017年）。在体外系统中，研究人员表明LH和HCG在Leydig细胞中显示出偏见的信号传导，其中LH是LHCGR的孕酮产生的部分激动剂，而HCG是一种完整的激动剂。但是，两种激素在睾丸激素的产生上均等效（Riccetti，Yvinec等，2017）。这一点在临床上是相关的，因为孕酮是一种促炎激素（Zitzmann，Erren等，2005）。如果在HCG的情况下，两种促性腺激素在睾丸激素产生中的相似性与孕酮的分泌较高，则该发现可能值得进一步研究。
4. 睾丸大小

研究设计这是一个多中心，纵向，介入，随机，开放标签，I/II期，临床试验。根据研究问题，与标准方法相比，该研究旨在表征男性LH药效学的表征，该方法由HCG给药代表并评估RLH安全性。

PI站点的中心（单元1 -MODENA）将协调研究，并将通过排列的块来准备随机列表，该块将发送到每个注册中心。此外，1单元将在研究结束时执行集中的激素测量值，将协调中心的监视，将维护研究数据库，并将分析收集的数据。最后，第1单元的药房将获得IMP，并将购买药物比较器，将包装和分发研究所需的药物。

将根据每个中心的包含和排除标准对患者进行筛查。在筛选访问期间，将进行以下评估：

参与中心的评估：

总睾丸激素血清水平；符合包容和排除标准所需的基础激素和生化测定；

阴囊超声评估：

静脉曲张的存在和程度；睾丸体积和结构；附睾。所有其他成像分析都需要满足纳入和排除标准，以及垂体疾病指南所建议的（Raverot，Burman等，2018）。

单元1的中央评估：

使用LC-MS/MS的总睾丸激素血清水平；孕酮，17-羟基酸酯，雄激素，Didehydroepiandrostolone（DHEA），DHEA硫酸盐（DHEAS），皮质酮，11-脱氧蛋白酶醇和皮质醇和皮质醇使用LC-MS/MS使用验证的方法（Fanelli，Belluomomo等）（Fanelli，Belluomo等）；其他激素分析。

签署知情同意后，符合条件的患者将入学。在筛查时，在诊断时处于雄激素替代疗法之外的合格患者将在三个月的睾丸激素退出后招募。相反，在筛查时未接受治疗的合格患者将立即入学。

在访问1（V1），将根据提供的随机列表进行随机分配，并将分配给以下两个组：

学习小组;控制组。

每个组将连续两个阶段：

1. 治疗阶段；
2. 后续阶段。第一阶段将持续两个月，并随访两个月，其为特征是戒断治疗。总学习持续时间为三个月。在治疗阶段，每周两次评估患者，在随访阶段每两周一次评估患者。 PI和参与中心的医务人员每次访问时，将对患者进行安全监控。每次访问时，患者将在监督下四个小时。

在每次访问中，将在过夜过夜后的早晨收集两个血液样本（总计18毫升）。第一个血清样品将存储在-20°C下，并在研究结束时发送至单元1以进行中心测量。第二个血液样本将在当地使用，以监测治疗功效和安全性。总体而言，研究方案包括筛查访问，然后进行18次访问。在研究方案中，将根据意大利规则进行药物宣传。

在每次访问中，将进行以下评估：

参与中心的评估：

总睾丸激素血清水平的安全性（如下所述）基础激素和生化测定1单元1：总睾丸激素血清水平，使用LC-MS/MS/MS其他性类固醇使用LC-MS/MS其他激素分析的生物化学评估。中心将有助于监测治疗功效和安全性，而中央进行的分析将用于最终统计分析。此外，在治疗阶段结束时（V16）和随访阶段结束时，将重复阴囊超声，以解决与内源性睾丸激素增加有关的形态学变化。最后，在每次访问中，AESI的发生将被正确注册并报告。 CRO将仔细考虑和评估药物助剂。在每次访问期间，睾丸激素水平均在本地进行，并由临床医生评估。睾丸激素血清水平是否达到高于12 nmol/L的水平，两组的药物剂量均不会升高。荷尔蒙结果将在大约8小时内提供。

干预措施是Luveris。比较器是Gonasi HP。 Luveris将由默克公司提供。 Gonasi hp将通过协调中心购买（每个小瓶的包装，小瓶为250、1000和2000 IU）。 IMP和比较器的全部数量将交付给协调中心的药房（根据现有法规），并分批分配给中心。在协调中心，包含足以在未来6个月内将患者分配给研究的安木木数量的包裹将准备并运送到每个中心。协调中心的药房将根据现有法规负责IMP和比较器接收，标签，包装和发送给中心。根据当前的GMP指南，将在本研究中使用的所有药物均已制造，测试和释放。

调查人员或授权的工作人员将必须记录本研究期间收到的所有IMP的收据，分配和返回。将保留收到，使用，退货，损失或其他智能处置的记录。在研究期间，将由CRO（临床研究组织）监视此过程。 IMP发货将在研究期间两次提供。

在研究结束时，应收集所有剩余的小脑，使用和未使用，并返回以破坏。

Luveris将每天由患者SC在腹部皮肤中自我管理一次。将对如何进行注射和重建产品进行适当的培训。由于SC途径通常是患者首选的，因此为此试验选择了此途径，以提高治疗依从性。 Luveris将以75iu的小瓶包装，并将其溶解在溶剂小瓶中。当规程（150、300和600）需要更高剂量的luveris时，将分别溶解在单个溶剂小瓶中。特别是，当使用300 IU时，将4个小瓶溶解在2个小瓶中。当使用600 IU时，将8个小瓶溶解在3个小瓶中。

Gonasi HP将被注入IM。

在V1，将随机分为两组：

研究小组对照组

研究小组将每两周（治疗阶段）接受每日卢维利人的日常管理SC，如下所示：

1. Rec-lh 75 IU每天2周；
2. Rec-lh 150 IU每天2周；
3. Rec-lh 300 IU每天2周；
4. Rec-LH 600 IU每天持续2周。研究团队（研究人员和研究人员）的决定，根据先前剂量水平的至少5名参与者获得的研究团队（研究人员）（研究人员）的决定。如果在队列中的参与者中始终观察到中度或重度AE，或者在研究者认为，在研究人员认为LH的相当归因于15％以上的参与者中，则剂量升级将暂时停止直到对研究进行了全面的安全审查之前，任何其他参与者都不会给予剂量。在恢复给药之前，将与医疗监测仪，PI和IRB/IEC进行相关的报告和讨论。

两个月的治疗将进行一个月的治疗（随访阶段）。

对照组将收到Gonasi HP的管理IM，如下所示：

HCG 500 IU每周两次，持续2周； HCG 1000 IU每周两次，持续2周； HCG 1500 IU每周两次，持续2周； HCG 2000 IU每周两次，持续2周。参加该研究的低毒患者将继续接受其标准替代治疗（甲状腺素，氢化可的松）。在研究期间，将不允许雄激素替代疗法。

Luveris以含有75 IU的溶液 +叶叶叶叶的小瓶提供。研究组的患者将被指示在治疗的前两周中使用一个小瓶/D，然后在第二个两周内使用两个，在第三周内四个，在治疗阶段的最后两周中使用了八个。最多只能使用一瓶溶剂溶解了多达3个冻干的小瓶，而4个小瓶将溶解在2个溶剂中。八个Luveris小瓶将溶解在3个溶剂中。这将减少患者的不适感。如药物说明中所述，IMP和比较器可以由患者或第三人称自我管理。在每次访问中，每个中心都会收集空瓶，以确保患者的依从性。

根据研究设计，所有患者将在戒毒后再进行8周的跟踪。

LH和HCG都不众所周知会干扰其他药物，因此在试验期间不允许使用包括救援药物在内的特定药物。

下次访问时，将要求患者返回空的卢维利斯和戈纳西HP安培和包裹，来监控合规性。此外，在每个参与中心的下一次LH/HCG注入之前，将在每次访问时测量LH/HCG和总睾丸激素血清水平。

该研究具有前瞻性的介入设计。因此，将根据包含和排除标准招募参加参与单位的连续患者。该研究的目的是评估HH男性中LH药效学，在睾丸激素血清水平增加并评估RLH安全性方面。考虑到文献中唯一可用的案例，其中LH和HCG是在HH人中比较了LH和HCG的，因此该假设是IMP（至少在最高剂量）和比较器和比较器之间的不介入。因此，研究设计分别包括在研究和对照组中的合格患者，分别由Luveris和Gonasi HP治疗。患者的分配将遵循研究开始之前在单元1产生的随机序列。该列表将使用排列的块生成，考虑到每个单位最多10名患者。在研究开始之前，随机列表将发送到每个单元。此外，作为药效学，II期临床试验，安慰剂组无法预见。但是，该研究包括接受“标准”比较器的组，以揭示男性生物学反应中可能的定性差异（例如血清类固醇谱）。考虑到两组药物管理的不同频率和途径，不可能进行双盲设计。实际上，该研究是开放标签的，因为每个患者都知道要使用的LH或HCG剂量。同样，参与研究的临床医生将不会对分配视而不见。以下研究人员将对这种治疗视而不见：

将执行LC-MS/MS分析的中央实验室；参与阴囊超声评估的临床医生；统计学家最终将进行统计分析。

选择该药物和提出的方法有实际和科学的理由。关于R-HLH，Luveris是唯一被批准用于人类使用的LH。根据LH和HCG在分子水平和女性体内不同作用的文献证据选择剂量（Santi，Casarini等，2017）。根据现有的唯一经验并考虑LH的半衰期，选择了剂量和给药频率。每日注射是合适的，因为在接受ART或HH的女性中的临床实践证明了LH每日方案的功效。在调查人员以前的经验中，LH被作为单个每日注释，达到了显着的睾丸激素增加。研究人员认为生理LH分泌是脉动的。 Veldhuis等人比较了恒定的与先前用GNRH拮抗剂治疗的19位健康男性的R-HLH脉冲输注。这两种LH给药模式达到了相似的睾丸激素增加，这表明刺激Leydig细胞活性并不是必需的。此外，在这项临床试验中，每天的LH剂量为112.5 IU，在生理范围内，最大睾丸激素水平为485+114 ng/dl。同样，在调查人员案件报告中，HH男子接受了75 IU的每日LH治疗，恢复了Eugonadism。因此，LH剂量比预期的要低得多，似乎足以将睾丸激素水平提高到正常范围。因此，研究人员将测试不同的LH剂量，从预期的最低有效剂量（75 IU）开始，到预期在正常范围上半部获得睾丸激素血清水平的最大剂量（600 IU）。

根据文献，根据当前的治疗标准选择了比较器（GONASI HP）类型和剂量，以及上面提供的基本原理，以及它是唯一批准用于在意大利可用的HH可用的HCG制剂。片刻。

数据将采用以下方式收集。

1. 在参与单位：

   1. 患者的临床信息包括由AE确定的安全性和耐受性，SAE报告，生命体征，ECG，伴随药物，实验室参数应包括在每个面板中血清中的形成，
   2. 基础激素评估，
   3. 在-20°时收集和存储2个血清样品（18毫升）
   4. 将样品的包装和装运到集中实验室地点。每个单元将从单元1收到一本详细的研究人员手册，以及一个包含管，标签和盒子的研究套件，用于样品存储和装运。在开始研究之前，将在调查员会议上进行所有数据收集方式。

   根据研究设计和患者的分配，每个参与单元将在整个试验期间跟随并治疗患者。所有单位都具有机构认证，并具有质量管理。

2. 在单元1（协调中心）：

   1. 患者的临床信息包括由AE确定的安全性和耐受性，SAE报告，生命体征，ECG，伴随药物，实验室参数应包括在每个面板中血清中的形成，
   2. 基础激素评估，
   3. 在-20°时收集和存储2个血清样品（18毫升）
   4. 在研究结束时，该中心将从单位接收所有存储的血清样品，并通过LC-MS/MS提供集中的激素分析。此外，“结果”部分中指示的所有其他参数将使用经过验证的技术在激素实验室中进行测量。
   5. 保留整体数据库；
   6. 执行数据分析。所有临床和激素数据将记录在经验丰富的CRO提供的适当的电子病例报告表（ECRF）中。这些数据，以及对中央评估的激素参数，ECRFS数据将代表最终分析的数据集。数据质量将通过一个独立方（选定的CRO）进行监视（现场访问）来检查。

患者的随访将持续2个月，以检查其值的返回基线。调查人员计划可能损失10％。

• 药物：lutropin alfa
  每天增加剂量的lutropin alfa
  其他名称：LH
• 药物：人绒毛膜促性腺激素
  人类绒毛膜促性腺激素增加给药
  其他名称：HCG

• 实验：研究组
  研究组将接受卢维利斯的日常管理SC，剂量增加了两周（治疗阶段），如下所示：rec-lh 75 IU每天持续2周； Rec-lh 150 IU每天2周； Rec-lh 300 IU每天2周； Rec-LH 600 IU每天持续2周。
  干预：药物：lutropin alfa
• 主动比较器：对照组

  对照组将收到Gonasi HP的管理IM，如下所示：

  HCG 500 IU每周两次，持续2周； HCG 1000 IU每周两次，持续2周； HCG 1500 IU每周两次，持续2周； HCG 2000 IU每周两次，持续2周。

  干预：药物：人绒毛膜促性腺激素

• Althunian TA，De Boer A，Groenwold RHH，Klungel OH。定义非效率边距和分析非劣效率：概述。 Br J Clin Pharmacol。 2017年8月； 83（8）：1636-1642。 doi：10.1111/bcp.13280。 Epub 2017年4月6日。
• Casarini L，Lispi M，Longobardi S，Milosa F，La Marca A，Tagliasacchi D，Pignatti E，Simoni M. LH和HCG在同一受体上的作用导致定量和质量上不同的细胞内信号传导。 PLOS一个。 2012; 7（10）：E46682。 doi：10.1371/journal.pone.0046682。 Epub 2012年10月5日。
• Casarini L，Riccetti L，de Pascali F，Gilioli L，Marino M，Vecchi E，Morini D，Nicoli A，Nicoli A，La Sala GB，Simoni M.雌激素调节人类原发性Granulosa细胞中LH和HCG诱导的特定生命和死亡信号体外。 Int J Mol Sci。 2017年4月28日； 18（5）。 PII：E926。 doi：10.3390/ijms18050926。
• Nardelli AA，Stafinski T，Motan T，Klein K，MenonD。辅助生殖技术（艺术）：评估支持公共政策开发的证据。再现健康。 2014年11月7日； 11（1）：76。 doi：10.1186/1742-4755-11-76。审查。
• Nwabuobi C，Arlier S，Schatz F，Guzeloglu-Kayisli O，Lockwood CJ，Kayisli UA。 HCG：生物学功能和临床应用。 Int J Mol Sci。 2017年9月22日； 18（10）。 PII：E2037。 doi：10.3390/ijms18102037。审查。
• Riccetti L，Yvinec R，Klett D，Gallay N，Combarnous Y，Reiter E，Simoni M，Casarini L，Ayoub MA。人类黄体生成激素和绒毛膜促性腺激素在LH和LH/CG受体上表现出偏见的激动剂。 SciRep。2017Apr 19; 7（1）：940。 doi：10.1038/s41598-017-01078-8。
• Santi D，Casarini L，Alviggi C，Simoni M.仅刺激卵泡激素（FSH）的功效，FSH +黄体生成激素，人类绝经性促性腺激素或FSH + FSH +人类疗法疗法促是人类的促是对辅助的促进性促性技术对辅助的促进性技术库存的效果。荟萃分析。前内分泌（Lausanne）。 2017年6月1日； 8：114。 doi：10.3389/fendo.2017.00114。 2017年环保。
• Santi D，Spaggiari G，Casarini L，Fanelli F，Mezzullo M，Pagotto U，Granata Arm，Carani C，Simoni M.中央性低是一系列，由于巨大的“无声” fsh fsh fsh fsh fsh，异型垂体垂体症状和腺瘤解剖学的影响短期leydig细胞通过黄体生成激素（LH）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激。老年男性。 2017年6月; 20（2）：96-101。 doi：10.1080/13685538.2016.1276161。 Epub 2017年1月9日。

纳入标准：

• 男性
• 年龄在18至45岁之间
• 获得的HH表格
• 神经外科治疗肿瘤后的HH（IE垂体腺瘤，包括催乳瘤，颅咽管瘤，生殖瘤，脑膜瘤，胶质瘤，神经胶质瘤和星形胶质细胞瘤）。浸润性疾病（血色素瘤病，肉芽肿性疾病，组织细胞增多症和结节病）或
• HH由于垂体腺瘤相关的质量效应，如果固化或受控的激素过度分泌
• 总睾丸激素血清水平低于正常范围（低于3 ng/ml）
• 入学前的最后三个月没有雄激素替代疗法
• 没有其他垂体激素的过度分泌

排除标准：

HH形式，例如：

• 垂体激素缺乏症
• 遗传综合征（例如，Prader-Labhart-Willi，Charge，Lawrence-Moon-Bardet-Biedl）
• 医源性HH形式，例如创伤性垂体茎中断综合征，辐照，高剂量皮质类固醇和合成代谢类固醇
• 药物滥用和主要全身性疾病
• 慢性严重肝病
• 可能干扰研究参与的伴随疾病
• 主动恶性疾病
• 已知或可能依赖雄激素的肿瘤，例如雄性乳腺癌或前列腺癌
• 心力衰竭，高血压，肾功能障碍，偏头痛或癫痫。 （由于雄激素产生增加，有时可能会引起加重或复发）
• 血细胞比容<40％或> 54％
• 先天性HH被排除在外，因为这些HH的遗传形式可能与其他系统性或垂体疾病有关，这可能会偏向患者的选择。