• 总生存期[时间范围：从包含到任何原因死亡日期的时间间隔。在研究开始后长达12个月进行评估]
  OS定义为从纳入日期到任何原因死亡日期的时间间隔。活着的患者将在研究期间或随访期间在最后一个已知还活着的日期进行审查。
• 无进展生存期[时间范围：从包含到首先记录的疾病进展或死亡日期的时间间隔，任何原因首先发生。在研究开始后长达12个月进行评估]
  PFS定义为从纳入之日到首先发生的疾病进展或死亡日期的时间间隔，任何原因首先发生。在研究治疗期间或随访期间，将在最后一次肿瘤评估中对没有进展的活着的患者进行审查。
• 疾病控制率[时间范围：从基线到治疗结束，在研究开始后长达12个月评估]
  疾病控制率（DCR）定义为获得CR，PR或稳定疾病（SD）的患者百分比。
• 耐受性[时间范围：从研究进入到上次研究药物管理后1个月，在研究开始后长达12个月进行评估]
  使用NCI-CTCAE v5.0的不良事件的频率

这项研究的目的是研究西妥昔单抗或西妥昔单抗 - 伊利诺州对新野生型结直肠癌患者的疗效，这些结直肠癌先前曾接受过转移性疾病的治疗。

患者将列入队列＃1或队列＃2。当队列＃1的结果可用时，将纳入队列＃2中的包含。

患者将单独接受西妥昔单抗（同类＃1）或与伊立替康（Cohort＃2）的西妥昔单抗。

背景 - 理由

KRAS和NRA突变存在于大约50％的晚期结直肠癌患者中，并预测抗EGFR MABS疗法的衰竭，因此基因分型结直肠癌（CRC）是强制性治疗的强制性。

研究已选择性地集中在野生型（WT）RAS CRC患者血液中抗性克隆的出现，作为抗EGFR治疗耐药性的生物标志物。

有人提出，具有突变的原发性肿瘤的转移性CRC患者，因此不候选EGFR抑制剂，经常使WT RAS在血液中循环肿瘤细胞。初步数据表明，在用抗血管生成药物治疗的情况下，患有突变的KRAS结肠癌患者经常（50％）转向普遍的WT KRAS病。

在先前接受标准疗法的RAS野生型结直肠癌的患者中，抗EGFR MAB的反应率为20％作为单药治疗，与Irinotecan结合使用30-40％。

这项研究的目的是评估西妥昔单抗对使用液体活检进行预处理的NEO野生型结直肠癌患者的疗效

研究目标

基本的：

•使用recist 1.1评估响应率

次要：

• 为了评估无进展生存率（PFS），总生存期（OS）
• 评估疾病控制率（DCR）
• 评估安全

探索性：

• 新野生型肿瘤的频率
• 治疗过程中RAS和BRAF新型的频率

研究设计前瞻性多中心单臂开放标签期II期研究对2个连续的患者队列（1.队列＃1，其次是＃2）。

使用Idylla™（Biocartis）CTKRA和CTNRAS/BRAF突变测定法进行分子筛选。

队列＃1：患者将接受西妥昔单抗单药治疗（西妥昔单抗500mg/m²IV，第1天）。

队列＃2：将用西妥昔单抗和伊立替康治疗患者（西妥昔单抗500mg/m²IV，第1天； Irinotecan 180mg/m²IV，第1天）。

在这两个队列中，将每14天（Q2W）静脉注射治疗，直到疾病进展或限制毒性。使用RECIST v1.1，将每8周使用CT扫描（或MRI）进行肿瘤评估。

• 药物：西妥昔单抗
  西妥昔单抗500mg/m²IV，第1天
  其他名称：Erbitux
• 药物：伊立康
  Irinotecan 180mg/m²IV，第1天
  其他名称：Campto

• 实验：队列＃1
  西妥昔单抗单一疗法（500mg/m²IV，第1天）
  干预：药物：西妥昔单抗
• 实验：队列＃2
  西妥昔单抗和伊立替康（Cetuximab 500mg/m²IV，第1天； Irinotecan 180mg/m²IV，第1天）。
  干预措施：

  • 药物：西妥昔单抗
  • 药物：伊立康

• Amado RG，Wolf M，Peeters M，Van Cutsem E，Siena S，Freeman DJ，Juan T，Sikorski R，Suggs S，Radinsky R，Patterson SD，Chang DD。野生型KRA是转移性结直肠癌患者的帕尼托珠单抗功效所必需的。 J Clin Oncol。 2008年4月1日； 26（10）：1626-34。 doi：10.1200/jco.2007.14.7116。 Epub 2008 3月3日。
• AndréT，Blons H，Mabro M，Chibaudel B，Bachet JB，Tournigand C，Bennamoun M，Artru P，Nguyen S，Ebenezer C，Aissat N，Cayre A，Penault-Llorca F，Laurent-Puig P，Laurent-Puig P，de Gramont A; Gercor。 Panitumumab与Irinotecan结合使用KRAS野生型转移性结直肠癌的患者对标准化疗的难治：Gercor疗效，耐受性和转化分子研究。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2013年2月； 24（2）：412-419。 doi：10.1093/annonc/mds465。 Epub 2012年10月5日。
• Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，Siegel RL，Torre LA，JemalA。2018年全球癌症统计：Globocan在185个国家 /地区36个癌症全球发病率和死亡率的估计。 CA CANCER J CLIN。 2018年11月； 68（6）：394-424。 doi：10.3322/caac.21492。 EPUB 2018年9月12日。 2020 Jul; 70（4）：313。
• Cunningham D，Humblet Y，Siena S，Khayat D，Bleiberg H，Santoro A，BETS D，Mueser M，Harstrick A，Verslype C，Chau I，Van Cutsem E. Cetuximab单疗法和Cetuximab和Cetuximab Plus in Irinotecan- reinotecan-Recractal-Recractal cancer cancer-Carractatic cancer cancer in Carractatic cancer- 。 N Engl J Med。 2004年7月22日； 351（4）：337-45。
• ÉlezE，KocákováI，HöhlerT，Martens UM，Bokemeyer C，Van Cutsem E，Melichar B，Smakal M，CsősziT，Topuzov E，Orlova R，Tjulandin S，Rivera F，Rivera F，Straub J，Bruns R，Quarnins R，Quaratino S，Quaratino S，Quaratino S，Quaratino s，quaratino s，quaratino s，paberaterero J. abituzumab与Cetuximab Plus Irinotecan与Cetuximab和irinotecan结合使用KRAS野生型转移性结直肠癌的患者：随机I/II期Poseidon试验。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2015年1月； 26（1）：132-140。 doi：10.1093/annonc/mdu474。 Epub 2014年10月15日。
• Hecht Jr，Patnaik A，Berlin J，Venook A，Malik I，Tchekmedyian S，Navale L，Amado RG，Meropol NJ。先前治疗的转移性结直肠癌患者的帕尼托珠单抗单药治疗。癌症。 2007年9月1日； 110（5）：980-8。
• Jonker DJ，O'Callaghan CJ，Karapetis CS，Zalcberg Jr，Tu D，Au HJ，Au HJ，Berry SR，Krahn M，Price T，Simes RJ，Tebbutt NC，Van Hazel G，Van Hazel G，Wierzbicki R，Wierzbicki R，Langer C，Moore MJ。西妥昔单抗治疗结直肠癌。 N Engl J Med。 2007年11月15日； 357（20）：2040-8。
• Karapetis CS，Khambata-Ford S，Jonker DJ，O'Callaghan CJ，TU D，Tebbutt NC，Simes RJ，Chalchal H，Chalchal H，Shapiro JD，Robitaille JD，Robitaille S，Price S，Price TJ，Shepherd L，Shepherd L，Au HJ，Moore MJ，Moore MJ，Zalcberg，Zalcberg小。 K-RAS突变并受益于晚期结直肠癌的西妥昔单抗。 N Engl J Med。 2008年10月23日； 359（17）：1757-65。 doi：10.1056/nejmoa0804385。
• Pfeiffer P，Nielsen D，Bjerregaard J，Qvortrup C，Yilmaz M，Jensen B.每周的西妥昔单抗和Irinotecan作为晚期结直肠癌患者的第三次治疗，因为伊利诺科氏菌，Oxaliptain，Oxaliptain and Oxaliptin和5-Fluorouraracil均未治疗。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2008 Jun; 19（6）：1141-5。 doi：10.1093/annonc/mdn020。 Epub 2008年2月14日。

纳入标准：

1. 提供签署和日期的知情同意书，并表示愿意遵守所有研究程序和研究期间的可用性，
2. 男性或女性受试者，≥18岁，
3. ECOG性能状态（ECOG PS，附录15.1）≤2，
4. 无法切除的转移性RAS突变体（KRAS或NRAS肿瘤基因突变）结直肠癌，
5. 至少有一个（≥1）可测量和/或可评估的肝转移，
6. 先前用氟嘧啶，阿沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（即，贝伐单抗和/或aflibercept），氟嘧啶，奥沙利铂，伊立霉素和抗血管生成的治疗（耐药或不耐受），

7. 由以下实验室测试结果定义的足够血液学和末端器官功能，在开始研究治疗前14天内获得：

   血液学状态：中性粒细胞（ANC）≥1.5x109/L；血小板≥100x109/l;血红蛋白≥9g/dl足够的肾功能：血清肌酐清除率（MDRD）≥50mL/min/min/1,73 m2足够的肝功能：血清胆红素≤1.5x上限（ULN），碱性磷酸酶5xuln，足够的血清电解质水平（镁，钾，钙）在开始研究之前，

8. 在启动研究药物前7天内为女性生育潜力的女性患者进行阴性妊娠试验，
9. 如果存在受孕的风险，则有效地避孕
10. 国家卫生保健系统中的注册。

排除标准：

1. 对任何研究药物的已知过敏或超敏反应，
2. 怀孕或母乳喂养的妇女，
3. 无法遵守研究人员判断的研究和后续程序
4. BRAF突变结肠癌患者
5. 间质性肺病史
6. 用强的CYP3A4-酶诱导剂（例如抗惊厥药（苯妥英，苯巴比妥或卡马西平），Rifampin，Rifampin，Rifabutin和St. John's Wort的抗惊厥药诱导剂治疗，用于2
7. 用较强的CYP3A4-酶抑制剂（例如葡萄柚汁，Clarithromycin，Indinavir，Itraconazole，Lopinavir，Nefazodone，Nelfinavir，Ritonavir，Ritonavir，Saquinavir，Saquinavir，Telaprevir，Voriconazole）用于同伴的患者
8. 用强ugt1a抑制剂（例如阿扎纳维尔，吉菲布罗齐，indinavir）治疗队列患者＃2
9. ＃2的患者患有已知UGT1A缺乏症的患者
10. 不受控制的疾病，包括但不限于持续的细菌，病毒或真菌感染，需要全身疗法，代谢功能障碍，体格检查/临床实验室发现，这些发现会导致对疾病/疾病的合理怀疑，这些疾病/疾病可能会使用任何可能使用任何可能使用的研究药物影响结果的解释，或者可能使受试者处于治疗并发症的高风险。
11. 患有当前肠梗阻或慢性炎症性肠病史的患者
12. 受监护权，策展人或司法保护的对象