• 治疗后肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）[时间范围：7周]
  治疗后肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）由IHC使用标准方法评估（Salgado等，2015）
• COX-2炎症特征的癌症抑制元素的平均基因表达[时间范围：7周]
  在治疗后采集的样品中，COX-2炎症特征的癌症抑制性元素的平均基因表达
• 治疗后COX-2炎症签名[时间范围：7周]
  治疗后COX-2炎症签名
• 通过3-4级AES和SAE评估的安全性和耐受性[时间范围：7周]
  由3-4级AES和SAE评估的安全性和耐受性。此外，2级肾脏毒性AES（肌酐上升）和2级胃肠道毒性AE（十二指肠穿孔，消化不良，食道食管出血，吞咽困难，食管疼痛，食管疼痛，食管percophagagageal perforation，oesophophagitis，oesophagagitis）

TNBC是乳腺癌的积极亚型，与生存不良有关，需要新的治疗方法。癌症的一个关键特征是其免疫系统未发现的能力。癌症研究的最新发展已将免疫检查点确定为可能的治疗选择，因为它们似乎促进了抗肿瘤的免疫反应。

一些乳腺癌具有相当大的癌细胞浸润，这与更好的预后有关。这是白细胞渗透到癌细胞并渗入感染细胞以“治愈”感染细胞的地方。人们认为，更大的免疫敏感性与更大的癌细胞浸润相关，因此研究人员正在寻找可以改善免疫敏感性的方式。

一种方法是靶向炎症，该炎症在癌症发展和进展中起着重要作用。某些蛋白质通常在许多癌症中都可以异常表达。在临床前模型中，研究者最近证明，某些癌细胞衍生的蛋白质的存在对于黑色素瘤，结直肠癌和乳腺小鼠癌细胞菌的肿瘤生长至关重要。在小鼠临床前试验中，它表明，通过阻断癌细胞产生这些蛋白质的能力与炎症性剖面的显着转移有关。为了检验该理论，这项研究将使用阿司匹林作为所选蛋白抑制剂，据推测，阿司匹林的添加可能会增强免疫检查点阻断AVELUMAB的功效。

试用Aim＆Design

该试验的目的是确定阿司匹林是否通过促进更大的抗癌免疫反应来增强AVELUMAB的功效。这是一项多中心研究，招募了来自英国四个试验地点的确认TNBC患者。预计将需要筛选50名参与者，以便成功将42名患者招募到试验中。患者将被随机分配到两个臂之一：

• 21名患者A手臂A：AVELUMAB +质子泵抑制剂（PPI）
• 21例患者B手臂：AVELUMAB +阿司匹林 + PPI

参与者的估计参与时间长达10周。每个受试者将被要求完成5次学习访问。成功完成筛选访问（访问1）后，每个合格的主题将参加基线访问（访问2），并将随机分配给治疗部门A或ARMB。作为基线访问的一部分，将是两个人的第一个乳腺肿瘤活检。在基线访问之后，所有受试者都将开始PPI，这些对象随机B ARM B也将开始他们的阿司匹林。在访问3中，所有受试者都将收到他们的Auvelumab输液。在访问4（随访访问a）中，每个受试者将进行第二次研究活检，并进一步研究血液采样，这将是两次后续访问中的第一次，访问5（随访b）结束了患者的参与。

访问Windows已被用来帮助访问计划，希望大多数研究任命可以按照患者的普通护理访问来进行，从而减轻患者造成的任何负担。

从随机化时期，将收集不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE），并将继续收集到5（随访5（随访b）。所有后活检治疗将由受试者根据当地护理标准的治疗医师的酌情决定。

该研究将作为一项多中心试验进行，该研究将进行，该试验由来自英国各地的四个NHS二级护理诊所组成。每个地点都被选中以其在肿瘤学方面的专业知识及其直接从诊所识别患者的能力，每个中心每年对20至40名患者进行治疗；这些患者库将构成研究中的招募来源，也可以使用PIC站点。

在最近诊断为TNBC后，主要研究人员将确定潜在的参与者。多学科团队应在研究方案中接受培训，并要求在审判之前签署审判代表团和培训日志，或者确定参与者。潜在的参与者将至少有24小时来阅读患者信息，并决定是否想参加研究。参与者必须具有提供完全知情同意的能力。参与者不得在研究治疗时参加任何其他治疗试验，但是，一旦完成试验架构指定的所有研究治疗方法，就不会影响进一步的研究。

在筛选访问时，将收集以下数据：

• 知情同意
• 人口统计
• 病史
• 伴随药物
• 完整的体格检查
• 生命体征12铅心电图（ECG）
• ECOG性能状态
• 血液检查：
• 生物化学：AST或Alt，LDH，Alk Phos，Total胆红素，钠，钾，尿素，尿素，肌酐，总蛋白质，白蛋白，调整后的钙
• 血液学：FBC：HB，血小板，ANC，WBC，淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞
• 甲状腺功能：免费T4，TSH
• 尿液分析
• 怀孕测试
• 可选：微生物组样品试剂盒分配（粪便样品，唾液样品，鼻拭子）
• 基线肿瘤评估

基线访问

此访问时将进行以下评估：

• 不良事件
• 伴随药物
• 生命体征
• ECOG性能状态
• 合格
• 随机化
• 研究血液（循环肿瘤DNA（CTDNA）；用于细胞因子分析的血浆；用于免疫表型的PBMC提取）
• 前后尿液样本的前列腺素样品
• 可选：微生物组样品套件收集（粪便样品，唾液样品，鼻拭子）
• 乳腺组织活检
• 预处理分配（ARM A：PPI或ARM B：PPI +阿司匹林）
• 日记卡培训和分配
• 预处理提醒电话

治疗和后续访问访问3：IV访问

此访问时将进行以下评估：

• 评估不利事件
• 伴随药物
• 生命体征
• *实验室测试 *（仅当筛查实验室在访问前14天> 3）
• **怀孕测试**（仅当屏幕妊娠测试是> 14天之前访问3）
• 微生物组样品套件分配（凳子，唾液，鼻拭子）
• 前后尿液样本的前列腺素样品
• 日记卡 - 预处理合规性检查（ARM A：PPI，ARM B：PPI +阿司匹林）
• AVELUMAB（10mg/kg IV）

访问4：跟进A将在此访问时进行以下评估

• 不良事件
• 伴随药物
• 研究血液（CTDNA）；血浆用于细胞因子分析；免疫表型）
• 微生物组样品套件收集（粪便样品，唾液样品，鼻拭子）
• 前后尿液样本的前列腺素样品
• 乳腺肿瘤活检
• 日记卡 - 预处理合规性检查（ARM A：PPI，ARM B：PPI +阿司匹林）

访问5：跟进B在此访问时将进行以下评估：

• 不良事件
• 伴随药物
• 症状进行身体检查
• 生命体征（BP，HR，SP02，TEMP）
• ECOG性能状态
• 实验室血液检查
• 生物化学：AST或Alt，LDH，Alk Phos，Total胆红素，钠，钾，尿素，尿素，肌酐，总蛋白质，白蛋白，调整后的钙
• 血液学：FBC -HB，血小板，ANC，WBC，淋巴细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞
• 甲状腺功能：免费T4，TSH
• 尿液分析
• 研究血液（CTDNA）；血浆用于细胞因子分析；免疫表型）

安全审查正在成立一个独立试验指导委员会（TSC）和数据监测委员会（IDMC），并将作为合并委员会组审查试验安全数据。

转化研究并同意以下样本将从患者中收集，并由曼彻斯特癌症研究中心（MCRC）生物库持有：

• 微生物组样品
• 研究血液样本
• 乳腺组织活检

MCRC BioBank持有其HTA许可证的通用研究组织伦理批准，并将释放样品进行相关研究，但要获得Biobank的访问委员会的批准。

• 药物：avelumab
  （ARM A）avelumab +原始泵抑制剂（PPI）
  其他名称：Bavencio
• 药物：阿司匹林
  300mg平板电脑
• 药物：兰索拉唑
  30mg

• 实验：（ ARM A）avelumab +原始泵抑制剂（PPI）
  21名患者A手臂A：AVELUMAB +质子泵抑制剂（PPI）
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：兰索拉唑
• 实验：（臂B）avelumab +阿司匹林 + PPI
  21例患者B手臂：AVELUMAB +阿司匹林 + PPI
  干预措施：

  • 药物：avelumab
  • 药物：阿司匹林
  • 药物：兰索拉唑

纳入标准：

1. 书面知情同意书，愿意并且能够在试验期间遵守试验方案，包括所有治疗和计划的活检。
2. 18岁及以上的女性患者
3. 组织学确认的三重阴性浸润性乳腺癌被定义为雌激素受体（ER）阴性，孕酮受体（PGR）阴性（如果有的话，否则PGR未知）（由Allred评分定义为0-2或<1％的肿瘤细胞阳性的阳性染色）和HER2阴性（免疫组织化学0/1+或原位杂交为负），如当地实验室确定。以前没有治疗的非转移性TNBC，其肿瘤可适应多个活检，包括至少T2的T阶段。注意，允许提供至少一个肿瘤的多灶性原发性肿瘤符合上面的标准。所有活检都应从同一肿瘤中获得。
4. 以前没有治疗过的非转移性TNBC，其肿瘤可与多个活检（包括T2的T阶段）合作。注意，允许提供至少一个肿瘤的多灶性原发性肿瘤符合上面的标准。所有活检都应从同一肿瘤中获得。
5. ECOG性能状态0/1
6. 生育潜力的妇女（WOCBP），定义为未经手术灭菌或绝经后至少24个月，如果年龄≤55岁或12个月，如果年龄> 55岁，则必须具有阴性血清或尿液妊娠测试（最小敏感性25）在任何一种IMP研究治疗开始之前的14天内（AVELUMAB和阿司匹林，如果适用），HCG的IU/L或同等单位。

7. 足够的器官功能：

   1. 足够的肝功能：

      • AST和Alt <2.5倍ULN
      • 碱性磷酸酶≤2x ULN
      • 正常范围内的总胆红素IE≤1.5x ULN。如果AST/ ALT和碱性磷酸酶在正常极限范围内，则胆红素为3≤ULN的孤立升高，并允许对吉尔伯特综合征的推定诊断。

   2. 足够的器官功能由以下定义：

      • 骨髓功能：HB≥100g/L
      • 绝对中性粒细胞计数≥1.5x 109/l
      • 血小板≥100x 109/l
      • 血红蛋白> 9 g/dl
      • 肾功能：使用Cockcroft-Gault公式（附录4）肌酐≤1.5x ULN或> 50ml/min。

排除标准：

符合以下任何标准的患者不得参与研究：

1. 先前针对三重阴性乳腺癌的全身性抗癌治疗（免疫治疗，靶向治疗，疫苗治疗或研究治疗）。
2. 如第7.11节所述，当前使用禁止药物。
3. 在过去5年内的恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非甲状腺瘤皮肤癌；经过宫颈，导管癌的原位治疗（DCIS）；第一阶段，I级子宫内膜癌。
4. 在研究治疗的第30天内，已接收了实时疫苗。 NB季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并被允许；鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
5. 阿司匹林剂量的禁忌症，包括对阿司匹林的超敏反应（例如已知的阿司匹林敏感哮喘；消化性溃疡病史，胃血出血或脑血管出血；出血性核心。
6. 在随机化之前明显的遥远转移的证据。在研究过程中被诊断出患有远处转移的患者可以完成研究程序。
7. 严重的心血管疾病，包括心肌梗塞史，急性冠状动脉综合征或冠状动脉成形术/支架/支架/旁路接枝或临床上显着的充血性心力衰竭。
8. 任何其他严重或不稳定的医疗状况（除了上述恶性例外），精神疾病或研究人员认为可能会干扰患者的安全，获得知情同意或遵守研究程序的其他疾病。
9. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（允许有清除或慢性（非活性）HBV和HCV感染的实验室证据的患者）。
10. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的患者。患有1型糖尿病的患者，甲状腺功能减退症仅需要激素替代，皮肤或流变学疾病（例如白癜风，牛皮癣，类风湿关节炎或脱发），或不需要全身治疗的患者，或者不需要因外部触发而无法复发的情况注册。自身免疫性疾病（例如已确定治疗的溃疡性结肠炎）（例如，全结肠切除术）将被允许参加，但应与CI讨论。
11. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松同等）或其他免疫抑制药物的患者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg泼尼松。
12. 症状性肺部疾病的患者或可能干扰可疑药物相关肺毒性的检测或治疗。
13. 无法口服口服药物的患者和可能干扰吸收试验药物的胃肠道疾病的患者。
14. 怀孕或母乳喂养的女性。
15. 需要全身治疗的主动感染。
16. 当前或以前的定期使用阿司匹林（以任何剂量）或当前使用其他NSAID用于任何适应症（有关试验中不允许的药物列表，请参见附录IV）。常规的阿司匹林使用被定义为在连续4周内的任何给定的一周中服用阿司匹林两次以上。当前的NSAID使用定义为在前一个月中使用任何NSAID超过一​​个星期。如果调查人员认为此定义可能不公平地排除参与者，则可以与CI/MCTU讨论这一点，并且将按照案例决定。
17. 与研究治疗相关的药物的已知或延迟的高敏反应或延迟的超敏反应或特质。