• 总生存率（OS）[时间范围：5年]
  评估osimertinib和阿司匹林在具有EGFR突变的晚期肺癌患者中的总生存期。
• 根据抵抗1.1 [时间范围：2年]的客观响应率（ORR）
  评估Osimertinib和阿司匹林组合的治疗和客观反应率在具有EGFR妇女的患者中。
• 根据抵抗1.1 [时间范围：2年]的进展时间（TTP）
  评估对具有EGFR突变的患者的osimertinib和阿司匹尼组合进展的治疗的反应和时间。

• 总体生存[时间范围：5年]
  评估osimertinib和阿司匹林在具有EGFR突变的晚期肺癌患者中的总生存期。
• 根据抵抗1.1 [时间范围：2年]的客观响应率（ORR）
  评估Osimertinib和阿司匹林组合的治疗和客观反应率在具有EGFR妇女的患者中。
• 根据抵抗1.1 [时间范围：2年]的进展时间（TTP）
  评估对具有EGFR突变的患者的osimertinib和阿司匹尼组合进展的治疗的反应和时间。

可逆的小分子EGF受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR激活突变中表现出显着的治疗疗效，并已作为这些标准的一线患者被推荐。然而，尽管最初的临床反应出色，但几乎所有患者的中位数时间大约10个月后最终都会产生耐药性（PMID 26497205）。 Osimertinib是一种第三代EGFR-TKI，用于治疗由于T790M突变而耐NSCLC患者对第一代EGFR-TKI的耐药性。但是Osimertinib也面临耐药的耐药性问题（PMID 27959700）。因此，迫切需要创新的治疗策略来克服对osimertinib的治疗性抗性，以改善NSCLC患者的存活率。

获得的osimertinib耐药性的分子机制仍未完全了解。先前的研究表明，一种主要的机制是肺癌中大多数对osimertinib的抗性的主要机制，是由外显子20 C797S突变等介导的（PMID 29596911）。仍有更多的分子机制。凋亡是在多细胞生物中发生的程序性细胞死亡的过程。生化事件导致特征性细胞变化（形态）和死亡。这些变化包括流血，细胞收缩，核碎裂，染色质凝结，染色体DNA碎裂和全局mRNA衰变。已经发现凋亡与对第一代EGFR-TKI的耐药性有关（PMID 29731879）。研究人员先前发现凋亡也与osimertinib抗性有关（PMID 28765329）。因此，促进凋亡可能是改善对osimertinib治疗的反应的有效方法。

研究人员的小组一直关注肺癌针对治疗的疾病。以前，研究人员报告说，二甲双胍与第一代EGFR-TKI结合使用可以增强TKI的影响（PMID 24644001）。因此，研究人员进一步询问药物组合方法是否可以克服osimertinib的抵抗力。阿司匹林是一种广泛使用且耐受性良好的药物，用于川崎疾病，心包炎和风湿性药物，自从报告临床证据表明结肠癌中癌症风险和死亡率降低以来，一直引起了潜在的抗癌剂的兴趣。阿司匹林在肿瘤细胞和小鼠模型中具有明显的抗肿瘤特性。它强烈抑制了肺癌细胞的生长，并与包括索拉非尼（PMID：28857200）在内的TKI剂组合，在异种移植模型中显着抑制了RAS突变癌的生长和延长的缓解。有趣的是，阿司匹林的暴露显着促进了凋亡，这表明阿司匹林可以通过促进凋亡来克服osimertinib的耐药性。

在这里，研究人员的群体观察到，在诊所中，几名服用osimertinib和阿司匹林共同效果的患者表现出了极好的作用。因此，进行了这项临床试验，以观察阿司匹林和osimertinib的组合是否可以增强osimertinib在肺癌患者中与EGFR突变的功效。

• 药物：阿司匹林100mg
  阿司匹林，也称为乙酰水杨酸（ASA），是一种非常安全的药物，用于治疗疼痛，发烧或炎症。
• 药物：Osimertinib 80 mg
  Osimertinib，也称为AZD9291，是第三代EGFR-TKI，用于治疗由于T790M突变而耐NSCLC患者对第一代EGFR-TKI的耐药性。它已在2015年在FDA批准的临床应用中批准。

• Osimertinib和阿司匹林
  osimertinib和阿司匹林每天以饭菜的剂量为80毫克和100mg的剂量。如果可能的话，将在开始TKI治疗前一周开始接受阿司匹林治疗，但是TKI治疗不会延迟阿司匹林载荷。药物：奥西替尼和阿司匹林每天将进行一次服用。如果受试者具有完全反应，部分反应，稳定疾病或不可接受的毒性。
  干预措施：

  • 药物：阿司匹林100mg
  • 药物：Osimertinib 80 mg
• Osimertinib
  osimertinib每天从80毫克的剂量开始，口服用餐。药物：osimertinib每天将进行一次管理。如果受试者具有完全反应，部分反应，稳定疾病或不可接受的毒性。
  干预：药物：osimertinib 80 mg

• Mok TS，Wu YL，Ahn MJ，Garassino MC，Kim HR，Ramalingam SS，Shepherd fa，He Y，Akamatsu H，Theelen WS，Lee CK，Sebastian M，Templeton M，Templeton A，Mann H，Marotti M，Marotti M，Ghiorghiaus，Papadimitrakimitrakopopopopopoulouou va ; AURA3调查人员。 osimertinib或铂型在EGFR T790M阳性肺癌中。 N Engl J Med。 2017年2月16日； 376（7）：629-640。 doi：10.1056/nejmoa1612674。 Epub 2016 12月6日。
• Shi P，Oh YT，Deng L，Zhang G，Qian G，Zhang S，Ren H，Wu G，Legendre B JR，Anderson E，Ramalingam SS，Owonikoko TK，Chen M，Chen M，Sun Sy。通过调节MEK/ERK依赖性BIM和MCL-1降解，克服对第三代EGFR抑制剂AZD9291（AZD9291）的抗性。 Clin Cancer Res。 2017年11月1日； 23（21）：6567-6579。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-1574。 Epub 2017 8月1日。
• Ma J，Cai Z，Wei H，Liu X，Zhao Q，ZhangT。阿司匹林的抗肿瘤效应：我们知道和期望的。生物化药物。 2017年11月； 95：656-661。 doi：10.1016/j.biopha.2017.08.085。 EPUB 2017年9月4日。评论。
• Li L，Han R，Xiao H，Lin C，Wang Y，Liu H，Li K，Chen H，Sun F，Sun F，Yang Z，Jiang J，He Y.二甲双胍敏感EGFR-TKI-TKI耐药的人肺癌细胞，并在体外和在体内通过抑制IL-6信号传导和EMT逆转。 Clin Cancer Res。 2014年5月15日； 20（10）：2714-26。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-13-2613。 EPUB 2014 3月18日。
• Li S，Dai W，Mo W，Li J，Feng J，Wu L，Liu T，Yu Q，Xu S，Wang W，Lu X，Zhang Q，Chen K，Chen K，Xia Y，Lu J，Lu J，Zhou Y，Fan X ，Xu L，GuoC。通过抑制PFKFB3，阿司匹林在肝细胞癌中克服了索拉非尼的耐药性。 Int J癌。 2017年12月15日； 141（12）：2571-2584。 doi：10.1002/ijc.31022。 EPUB 2017年9月14日。

纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的肺部非小细胞癌，这些细胞癌持有EGFR蒙受的肺癌，并且以前是疾病的进展到第三代EGFR-TKI Osimertinib。
• 患者必须患有可测量的IV期疾病（包括M1A，M1B阶段或经常性疾病）（根据肿瘤节点转移（TNM）分类系统的第7版）。但是，同侧肺叶中有结节的T4NX疾病（III级B）的患者不符合资格，因为此类患者不包括在历史对照中。
• 患者年龄> 18岁，<75岁。
• 患者的预期寿命必须超过12周。
• 患者必须具有电皮质学（ECOG）性能状态0或1（Karnofsky> 70）。
• 患者必须在随机分组前一周内具有正常的器官和骨髓功能：绝对中性粒细胞计数> 1,500/ml血小板> 100,000/ml总胆红素：在正常的机构限制AST（SGOT）/ALT（SGPT）/ALT（SGPT）<2.5 x正常肌酐的机构上限<1.5 x <少于1+的蛋白尿的正常尿液的机构上限。如果尿液量油含量> 1+，则蛋白质的24小时尿液必须在24小时内表现出<500 mg的蛋白质才能允许参与研究。
• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲），并在研究参与期间。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 患者必须在随机分组前的1周内具有国际归一化比率（INR）<1.5和部分凝血活蛋白时间（PTT）。
• 具有高血压史的患者必须在抗高血压疗法的稳定方案上得到很好的控制（<150收缩/<100舒张压）。
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 不受控制的发生间疾病的患者包括但不限于持续或活跃感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐，心律不齐，胃溃疡，血液友善，血栓上，活跃的出血，Podagra，Podagra，Podagra，肾衰竭或精神病疾病将限制遵守研究要求。
• 接受阿司匹林（> 325 mg/天）或已知可抑制血小板功能的非甾体类抗炎药的慢性治疗的患者。也不允许用二吡啶胺（Persantine），ticlopidine（Ticlid），氯吡格雷（Plavix）和/或西洛舍唑（Pletal）治疗。
• 接受治疗性抗凝治疗的患者。只要满足第3.10节，就允许对静脉通路装置的预防性抗凝管道。应谨慎对待低剂量肝素或低分子量肝素的患者在用贝伐单抗治疗期间预防DVT，因为出血的风险可能会增加。
• 事先使用化学疗法。
• 在进入研究前2周内接受免疫疗法，激素疗法和 /或放疗的患者。注意：那些由于这些代理而没有从不良事件中恢复过的人将被认为是不合格的。

接受任何其他研究剂的患者。

• 不受控制的脑转移患者。注意：具有脑转移的患者必须在局部治疗（手术或放射线）至少2周后具有稳定的神经系统状况，并且必须没有神经功能障碍，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 具有过敏反应史的患者被排除在于与osimertinib和阿司匹林或研究中使用的其他药物相似的化学或生物学成分的化合物或研究中使用的其他药物。
• 孕妇或母乳喂养的妇女注意：这项研究被排除在这项研究之外，因为本研究中使用的药物可能对胎儿致化。由于在母亲接受紫杉醇治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此母乳喂养妇女也被排除在这项研究之外。
• 当用骨髓抑制治疗治疗时，由于可能引起致命感染的可能性，抗逆转录病毒疗法的HIV阳性患者。