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出境医 / 临床实验 / 与MEK抑制剂，cobimetinib，免疫检查点阻滞，Atezolizumab和自噬抑制剂，KRAS突变的晚期恶性肿瘤中的羟氯喹（Mekiauto）的组合治疗研究（MEKIAUTO）
与MEK抑制剂，cobimetinib，免疫检查点阻滞，Atezolizumab和自噬抑制剂，KRAS突变的晚期恶性肿瘤中的羟氯喹（Mekiauto）的组合治疗研究（MEKIAUTO）
研究描述
简要摘要：
这项研究是针对患有晚期癌症的患者，该患者携带一个称为KRAS的基因中的突变。基因是我们的DNA的一部分，它具有针对细胞的说明（身体部位的最小成分）。在许多癌症中，KRAS基因包含误差（突变），使肿瘤得以生长。这项研究的目的是确定与atezolizumab，cobimetinib和羟基氯喹的联合治疗是否安全，并且是否会降低肿瘤中包含这种突变的患者的肿瘤大小并延长肿瘤的寿命。 cobimetinib和atezolizumab均由FDA批准用于其他癌症，但在本试验中没有研究的某些癌症类型中。羟氯喹获得FDA批准用于治疗疟疾和其他疾病，但也未获得这些癌症类型的批准。初步结果表明，这种药物的组合有效地杀死癌细胞和动物中几种KRAS突变癌症的肿瘤。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胃肠癌 | 药物：cobimetinib药物：羟氯喹药物：atezolizumab | 第1阶段2 |
详细说明：
这项研究的总体目的是研究与二甲替尼和羟基氯喹的联合疗法的安全性和初步疗效，在KRAS突变的晚期恶性肿瘤患者中有或没有atezolizumab。鉴于这种组合的临床前和临床益处来自分化较差的内分泌癌（PDAC）动物模型和患有PDAC和十二指肠癌的人类受试者，我们将至少包括来自PDAC和/或结直肠的18个可评估受试者中的12个恶性肿瘤。在第1阶段的初步安全性和有效性结果和其他正在进行的临床试验的初步安全性和疗效结果后，该研究的第2阶段部分将进行修改，并在协议中纳入了摘要，作为修正案，其中包括要测试的同伙的基本原理。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 175名参与者 |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 干预模型描述： | 研究的第一阶段部分将使用事件的时间继续重新评估方法（Tite-CRM）使用四个剂量水平进行。该研究的第2阶段部分将使用推荐的2期剂量进行三个具有KRAS突变的队列-1。胰腺腺癌； 2.结直肠腺癌； 3.组织学不可知论腺癌。 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 与MEK抑制剂，cobimetinib，免疫检查点封锁，Atezolizumab和自噬抑制剂，KRAS-碳酸盐中的羟基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基苯甲酸酯，kras-Mutyated Advanced Advanced Malignancies中的1/2阶段开放标记研究 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年2月12日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年9月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年9月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：阶段1：MTD 受试者将通过指定剂量水平的联合疗法进行治疗： Dose 1 - Hydroxychloroquine 600mg twice per day, Cobimetinib 40mg, no Atezolizumab Dose 2 - Hydroxychloroquine 600mg twice per day, Cobimetinib 40mg, Atezolizumab 840mg Dose 3 - Hydroxychloroquine 600mg twice per day, Cobimetinib 60mg, Atezolizumab 840mg | 药物：cobimetinib （40-60毫克）每天（早晨）在每天的28天选择性小分子抑制剂和MEK2的每天1-21天口服一次（早晨） 药物：羟氯喹 （600毫克）每天28天周期的1-28天口服两次 药物：atezolizumab 每个循环的第1天和第15天的840 mg IV人性化IgG1单克隆抗体（MAB） 其他名称：
|
| 实验：阶段2：队列1 晚期胰腺腺癌（n = 23-67）受试者将根据从阶段1确定的MTD接受研究治疗 | 药物：cobimetinib （40-60毫克）每天（早晨）在每天的28天选择性小分子抑制剂和MEK2的每天1-21天口服一次（早晨） 药物：羟氯喹 （600毫克）每天28天周期的1-28天口服两次 药物：atezolizumab 每个循环的第1天和第15天的840 mg IV人性化IgG1单克隆抗体（MAB） 其他名称：
|
| 实验：阶段2：队列2 晚期结直肠腺癌（n = 20-34）受试者将基于从阶段1确定的MTD接受研究治疗 | 药物：cobimetinib （40-60毫克）每天（早晨）在每天的28天选择性小分子抑制剂和MEK2的每天1-21天口服一次（早晨） 药物：羟氯喹 （600毫克）每天28天周期的1-28天口服两次 药物：atezolizumab 每个循环的第1天和第15天的840 mg IV人性化IgG1单克隆抗体（MAB） 其他名称：
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| 实验：第2阶段：队列3 组织学不可知论腺癌（n = 23-56）受试者将根据从阶段1确定的MTD接受研究治疗 | 药物：cobimetinib （40-60毫克）每天（早晨）在每天的28天选择性小分子抑制剂和MEK2的每天1-21天口服一次（早晨） 药物：羟氯喹 （600毫克）每天28天周期的1-28天口服两次 药物：atezolizumab 每个循环的第1天和第15天的840 mg IV人性化IgG1单克隆抗体（MAB） 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 阶段1：估计的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：16周]MTD定义为剂量组合，在该剂量组合中，到达周期2结束时，患者中有30％的剂量限制毒性（DLT）
次要结果度量 ：
- 第1阶段：具有药物组合（安全性和耐受性）的治疗伴随不良事件的发生率[时间范围：5年]不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）被认为与治疗有关，并且发生在≥10％的参与者中。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 具有KRAS激活突变的恶性肿瘤的组织学或病理证实。
- 疾病晚期疾病的程度，没有可治愈的选择。如果符合其他标准，则不被视为这些治疗疗法的候选人的受试者将有资格。
先前的治疗
- 胰腺腺癌受试者必须在含有5-氟尿嘧啶/卡皮替滨和/或基于吉西他滨的疗法的联合疗法上进行或不宽容。在接受辅助化疗或完成辅助化疗后三个月内经历了疾病复发的受试者符合条件。
- 结直肠腺癌的受试者必须在含有5-氟尿嘧啶/卡皮替滨的组合疗法上进展或不宽容，并且必须接受奥沙利铂和伊立替康。
- MSI-H/DMMR或NTRK融合阳性肿瘤受试者必须先前接受具有携带这些像差的肿瘤的批准药物治疗。
- 除胰腺和结直肠腺癌以外的组织学不可知论癌（请参见上文；第1阶段和第2阶段）受试者必须在所有护理疗法上都进展或不宽容，这会导致中位数的自由进展生存益处≥8周或整体反应率，或> 5％。
- 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
- 年龄≥18岁
足够的血液学和末端器官功能（在开始研究之前14天内的测试结果）：
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L，没有粒细胞群刺激因子支持
- 白细胞（WBC）计数≥2.5x 109/l
- 淋巴细胞计数≥0.5x 109/l
- 血小板计数≥100x 109/l没有输血
- 血红蛋白（HGB）> 9.0 g/dl
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5x正常的上限（ULN），除非从胰腺质量升高到胰腺质量，否则在接受治疗之前是胰腺质量升高的，
- 血清总胆红素≤1.5x ULN，除非在已知吉尔伯特病（≤3x ULN）的患者中，否则除非胰腺质量升高为双拉阻塞，否则可以在进行研究治疗之前进行减压
- 白蛋白≥3.0g/dl
- 使用Cockcroft-Gault公式在ULN或计算出的肌酐清除率（CRCL）> 50 ml/min中的肌酐> 50 ml/min
- 国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成蛋白时间（APTT）≤1.5x ULN，除了那些稳定抗凝至少三个月的人外。
- 如果没有采购十个足够的配对的活检标本，则根据实体瘤（IM-RECIST）的免疫反应评估标准（IM-RECIST）的免疫反应评估标准（IM-RECIST）的可测量疾病（第1阶段）
- 负妊娠试验，并同意有效的避孕形式。
- 肥沃的男性必须同意在研究期间和最后剂量研究药物后长达3个月使用有效的节育方法。
- 知情同意书参与者必须愿意并且能够在任何与学习相关的程序之前提供书面知情同意书并遵守所有研究要求。
- 根据研究者的判断，遵守参与者的能力必须能够遵守研究方案。
- 深静脉血栓形成（DVT）测试参与者必须经历下肢多普勒，以在筛查期内排除DVT，如果确定了DVT的证据，则进行治疗性抗凝治疗。
- 基于原发性癌症的VTE风险增加的静脉血栓栓塞（VTE）测试患者，包括胰腺腺癌，胃/胃/GE连接腺癌或中枢神经系统恶性肿瘤，是要接受与依诺氏蛋白的预性抗凝血。无法接受依诺肝素但认为VTE风险增加的受试者将不符合条件，并且需要与首席研究员进行协商。
- 在全剂量抗凝药物上稳定至少8周的抗凝治疗受试者被认为符合条件。但是，只有在首席研究人员的批准下，全剂量抗凝作用增加了凝块负担的受试者才能被视为符合条件。
排除标准：
- 研究治疗先前的治疗。在开始研究治疗之前的28天内，参与者可能没有对研究治疗进行任何治疗。
- 先前的放射治疗参与者可能在开始研究治疗前2周内可能没有进行放射治疗。参与者可能没有以前的放射疗法达到25％或更多的骨髓。
先前的治疗参与者可能在14天或5个半衰期内（以更长的速度）进行研究之前可能没有进行全身化疗。
此外，在研究的第1阶段不允许以下先前的治疗：
- 靶向MAP激酶途径的受体酪氨酸激酶抑制剂；
- 任何抑制自噬途径的药理剂。
此外，在研究的第2阶段不允许以下先前的治疗：
- T-Cell共同刺激剂或免疫检查点阻滞疗法
- 靶向有丝分裂原激活蛋白（MAP）激酶途径的受体酪氨酸激酶抑制剂；
- 任何抑制自噬途径的药理剂。
- 如果先前的抗癌症治疗参与者的不良事件可能不会引发治疗，但除了尚未解决≤1级或更高级别的抗癌治疗中的不良事件，除了≤2级外周神经病或任何级别的脱发。
- 目前正在接受任何其他研究代理的患者
- 与其他抗肿瘤剂的伴随治疗（可以接受激素治疗）
- 不受控制的胸腔积液，心包积液或腹水
- 患有症状性脑转移的患者患有未处理的脑转移≤1cm的患者如果研究人员认为无症状在与医疗监测器协商后认为无症状，并且不需要立即辐射或类固醇，则可以认为有资格。接受脑转移和稳定1个月的受试者，如果无症状且稳定的类固醇剂量，或者成功局部治疗后不需要类固醇，则可以认为它们有资格。
- 不受控制的高钙血症或有症状的高钙血症需要继续使用双膦酸盐治疗。
- 最近的重大手术或重大的创伤性损伤参与者可能在开始研究治疗前的14天内可能没有进行大规模手术，也可能没有发生重大创伤性损伤，或者从与≤1级的不良事件有关的程序中恢复过来。
自身免疫性疾病或免疫缺陷的活性或史
除以下例外：
- 患有稳定甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
- 稳定胰岛素方案的1型糖尿病患者有资格进行研究。
湿疹，牛皮癣，地衣慢性地衣或白癜风具有皮肤病表现形式的患者有资格进行研究：只要满足以下所有疾病：
- 皮疹必须覆盖<10％的身体表面积；
- 疾病在基线时进行了良好的控制，只需要低位局部局部皮质类固醇。
- 在过去的12个月内，没有出现需要牛拉氏菌的急性加重，需要牛ren和紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类维生素类动物，生物抑制剂，口服钙调神经蛋白抑制剂或高功能或口服皮质激素。
- 特发性肺纤维化，间质性肺部疾病，组织肺炎，药物诱发的肺炎或特发性肺炎的病史，或在筛查胸部计算机断层扫描中进行活性肺炎的证据[放射场辐射场炎的史（纤维化）是允许的]。
- 筛查时的HIV阳性或在没有事先阳性HIV检验结果的患者筛查之前的任何时间呈阳性，除非在局部法规中允许进行筛查，否则将接受HIV测试。
- 活性乙型肝炎病毒（HBV）感染（慢性或急性）定义为筛查时乙型肝炎表面抗原（HBSAG）测试。患有过去或已解决的HBV感染的患者有资格接受该研究，定义为筛查时的HBSAG测试阴性和阳性乙型肝炎核心抗体测试。
- 活性丙型肝炎病毒（HCV）感染定义为阳性HCV抗体测试，然后在筛查时进行阳性HCV RNA测试。 HCV RNA测试仅对具有阳性HCV抗体测试阳性的患者进行。
- 已知临床意义的肝病
- 活跃的结核病
- 严重的感染患者可能在开始治疗前4周内没有严重感染。这包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院治疗。但是，诊断时因胆管阻塞引起的胆道感染的患者必须具有功能正常的胆管支架（如胆红素总减少和≤2x ULN）并被解决的感染（通过升高的白血细胞归一化定义）计数，缺乏感染迹象）和在开始治疗之前完成抗生素课程（至少为期七天）。
- 在开始研究治疗前2周内，最近的抗生素治疗患者可能未接受治疗性口服或静脉内（IV）抗生素治疗，除了由于胰腺肿块的胆管障碍物而引起的胆道造成感染。接受预防性抗生素的患者有资格进行该研究。
- 在开始研究治疗之前的12个月内，明显的心血管疾病患者可能在开始研究治疗，癫痫发作障碍，不受控制的高血压或不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛之前的12个月内可能不会患有明显的心血管疾病。
- 左心室射血分数低于正常或低于50％的机构下限，以较低者为准
- 基线QTCF≥450毫秒（男性）或≥470毫秒（女性）
- ≥3级出血或出血事件在开始研究前28天内
- 先前的自体干细胞，同种异体干细胞或固体器官移植
- 在筛查前2年之内，除了PDA以外的PDA以外，恶性患者的病史可能没有其他病史，除了具有转移或死亡风险可忽略不计的人。
- 最近的疫苗接种患者可能在开始研究治疗前4周内未通过活疫苗进行治疗，或者预计在用atezolizumab治疗期间或在最后一次阿atezolizumab剂量后的5个月内，需要使用这种疫苗。
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏性过敏性反应的病史
- 对4-氨基喹啉化合物或任何研究药物赋形剂的已知过敏或过敏性过敏
最近的免疫抑制治疗
在研究过程中，可能在开始研究治疗前2周内可能没有在2周内接受全身免疫抑制药物治疗，或者预计在研究过程中需要进行全身免疫抑制药物治疗，但以下例外：
- 接受盐皮质激素，慢性阻塞性肺疾病或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者，如果接受相当于每天<10mg的泼尼松酮，则有资格进行研究。
- 在首席研究员批准后，接受一次全身免疫抑制剂药物脉搏剂量的患者有资格进行研究。
- 无法吞下会改变口服药物吸收的药物或吸收不良状态
视网膜病史
具体而言，如果众所周知，患者有任何视网膜静脉闭塞（RVO）的危险因素，将被排除在研究参与之外，其中包括：
- 眼内压≥21mmHg的青光眼;
- ≥2级血清胆固醇；
- ≥2级高甘油三酯血症；
- ≥2级不受控制的高血压（患有抗高血压药物的高血压病史的患者符合抗高血压药物的资格）。
- 怀孕和母乳喂养
- 其他禁忌条件（治疗研究人员的意见）
- 如果预计该药物不会干扰研究药物的安全性或有效性，则允许伴随强大的CYP3A4抑制剂和诱导剂伴随治疗。
- 不受控制的牛皮癣，卟啉症，近端肌病或神经病
- 在过去的两年中，严重的抑郁症受试者因抑郁而住院，或者以前有自杀性尝试。
- 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症
- 结缔组织疾病的史
- 每天剂量超过一次抗酸治疗的受试者
同时使用以下任何药物：
- 地高辛
- 已知可以延长QT间隔的药理剂
- 甲氟喹或其他可能降低抽搐阈值的代理
- 抗癫痫药
- 甲氨蝶呤
- 环孢菌素
- 氨苄青霉素
- 西米替丁
联系人和位置
联系人
| 联系人：Lisa Olmos | 212-342-5162 | cancerclinicals@cumc.columbia.edu |
位置
| 美国，纽约 | |
| 哥伦比亚大学欧文医学中心 | 招募 |
| 纽约，纽约，美国，10032 | |
| 联系人：Lisa Olmos 212-342-5162 cancerclinicals@cumc.columbia.edu | |
| 首席研究员：医学博士Gulam Manji博士 | |
赞助商和合作者
哥伦比亚大学
Genentech，Inc。
调查人员
| 首席研究员： | 医学博士Gulam Manji | 哥伦比亚大学 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年12月27日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年1月2日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2020年9月10日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年2月12日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年9月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 阶段1：估计的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：16周] MTD定义为剂量组合，在该剂量组合中，到达周期2结束时，患者中有30％的剂量限制毒性（DLT） | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 阶段1：估计的最大耐受剂量[时间范围：16周] 事件时间继续重新评估方法（Tite-CRM） | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 第1阶段：具有药物组合（安全性和耐受性）的治疗伴随不良事件的发生率[时间范围：5年] 不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）被认为与治疗有关，并且发生在≥10％的参与者中。 | ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE |
| ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 研究与MEK抑制剂，cobimetinib，免疫检查点封锁，Atezolizumab和自噬抑制剂的联合疗法研究 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 与MEK抑制剂，cobimetinib，免疫检查点封锁，Atezolizumab和自噬抑制剂，KRAS-碳酸盐中的羟基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基苯甲酸酯，kras-Mutyated Advanced Advanced Malignancies中的1/2阶段开放标记研究 | ||||||||
| 简要摘要 | 这项研究是针对患有晚期癌症的患者，该患者携带一个称为KRAS的基因中的突变。基因是我们的DNA的一部分，它具有针对细胞的说明（身体部位的最小成分）。在许多癌症中，KRAS基因包含误差（突变），使肿瘤得以生长。这项研究的目的是确定与atezolizumab，cobimetinib和羟基氯喹的联合治疗是否安全，并且是否会降低肿瘤中包含这种突变的患者的肿瘤大小并延长肿瘤的寿命。 cobimetinib和atezolizumab均由FDA批准用于其他癌症，但在本试验中没有研究的某些癌症类型中。羟氯喹获得FDA批准用于治疗疟疾和其他疾病，但也未获得这些癌症类型的批准。初步结果表明，这种药物的组合有效地杀死癌细胞和动物中几种KRAS突变癌症的肿瘤。 | ||||||||
| 详细说明 | 这项研究的总体目的是研究与二甲替尼和羟基氯喹的联合疗法的安全性和初步疗效，在KRAS突变的晚期恶性肿瘤患者中有或没有atezolizumab。鉴于这种组合的临床前和临床益处来自分化较差的内分泌癌（PDAC）动物模型和患有PDAC和十二指肠癌的人类受试者，我们将至少包括来自PDAC和/或结直肠的18个可评估受试者中的12个恶性肿瘤。在第1阶段的初步安全性和有效性结果和其他正在进行的临床试验的初步安全性和疗效结果后，该研究的第2阶段部分将进行修改，并在协议中纳入了摘要，作为修正案，其中包括要测试的同伙的基本原理。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：顺序分配 干预模型描述： 研究的第一阶段部分将使用事件的时间继续重新评估方法（Tite-CRM）使用四个剂量水平进行。该研究的第2阶段部分将使用推荐的2期剂量进行三个具有KRAS突变的队列-1。胰腺腺癌； 2.结直肠腺癌； 3.组织学不可知论腺癌。 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 胃肠癌 | ||||||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 175 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年9月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年9月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04214418 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | AAAS4165 ML41472（其他标识符：Genentech） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 哥伦比亚大学Gulam Manji | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 哥伦比亚大学 | ||||||||
| 合作者ICMJE | Genentech，Inc。 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 哥伦比亚大学 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年9月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
