• 安全队列：14名与治疗相关的严重不良事件的参与者通过常见术语标准（CTCAE）v5.0评估。 [时间范围：第1天，从最后一次剂量的研究药物治疗后的第1天变为23-37天。这是给出的
  14或更少的参与者以每天80 mg的级别经历3年级或更高的治疗相关不良事件，这是由常见的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0定义的。
• 随机队列：客观响应率（ORR）（副原理）[时间范围：大约1年]
  根据实体瘤1.1版的评估标准，研究人员确定的100名具有放射学完成或部分响应的参与者的百分比（Recist 1.1）
• 随机人群：无进展生存期（PFS）（副原理）[时间范围：大约1年]
  根据研究入学日期到射线照相记录的进展，根据recist 1.1或任何原因死亡（以任何原因发生）来测量PFS。

• 安全队列：由14个或更少的参与者评估的安全性。 [时间范围：第1天，从最后一次剂量的研究药物治疗后的第1天变为23-37天。这是给出的
  14或更少的参与者以每天80 mg的级别经历3年级或更高的治疗相关不良事件，这是由常见的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0定义的。
• 随机队列：客观响应率（ORR）（副原理）[时间范围：大约1年]
  根据实体瘤1.1版的评估标准，研究人员确定的100名具有放射学完成或部分响应的参与者的百分比（Recist 1.1）
• 随机人群：无进展生存期（PFS）（副原理）[时间范围：大约1年]
  根据研究入学日期到射线照相记录的进展，根据recist 1.1或任何原因死亡（以任何原因发生）来测量PFS。

• 安全队列：由25名参与者评估的安全性，这些参与者的发病率和严重程度与AE，肝脏相关的AE和与免疫相关的AE的发病率和严重程度。 [时间范围：第1天，从最后一次剂量的研究药物治疗后的第1天变为23-37天。这是给出的
  25名参与者经历了全部AE，肝与AE的发病率和严重程度以及与免疫相关的AE的发病率和严重性。
• 安全队列：在研究药物治疗期间可以升级雷莫非尼（连续剂量）的25名参与者的比例[时间范围：每个周期的第1天]
  在每个新周期的第1天（每3周一次），将向参与者分配足够的再丙替尼。每次学习药物都会分配，将评估和鼓励合规性。治疗依从性也将通过药物责任日志监控。
• 安全队列：客观响应率（ORR）[时间范围：大约1年]
  根据研究人员根据Recist 1.1和免疫疗养者确定的25名具有放射线完整或部分响应的参与者的百分比。
• 随机队列：由100名参与者评估的安全性，这些参与者的发病率和严重程度与AE，肝脏相关的AE和与免疫相关的AE的发病率和严重程度。 [时间范围：第1天，从最后一次剂量的研究药物治疗后的第1天变为23-37天。这是给出的
  有100名参与者经历了与不良事件的常见术语标准（CTCAE）v5.0定义的总AE，肝与AE的发病率和严重程度。
• 随机队列：客观响应率（ORR）[时间范围：大约1年]
  根据研究人员根据Recist 1.1和免疫疗养者确定的有放射学完成或部分响应的100名参与者的百分比。
• 安全队列：无进展生存率（PFS）[时间范围：大约1年]
  根据RECIST 1.1的研究日期，从研究入学日期到射线照相记录的进展以及任何原因的免疫人员或死亡（首先发生）。
• 随机队列：无进展生存期（PFS）[时间范围：大约1年]
  根据RECIST 1.1的研究日期，从研究入学日期到射线照相记录的进展以及任何原因的免疫人员或死亡（首先发生）。

ICI与抗血管生成疗法的结合是在肾细胞癌患者中最广泛的研究，其中ICI和抗血管生成疗法已证明是单药治疗的抗癌活性。观察到30-60％的客观反应率远远超过了单药治疗的反应率（约为20％）。这类组合的几项早期试验的结果还支持ICI和抗血管生成疗法之间的潜在抗肿瘤协同作用（多激酶抑制剂或靶向血管内皮生长因子信号途径的多激酶抑制剂或单克隆抗体）。进一步的研究应着重于确定最佳靶向剂及其具有生物学有效剂量，以实现治疗HCC的最佳治疗窗口。

当前的证据表明以下是：

1. 与单药治疗相比，晚期HCC中ICI和抗血管生成疗法的结合可能具有更好的抗肿瘤功效。
2. 多激酶抑制剂的免疫调节作用可能以低于诊所单药治疗建议的剂量下降。与ICI结合使用时，使用此较低剂量可能会降低与治疗相关的不良事件。
3. 最近在一项针对晚期胃癌或结直肠癌患者的1阶段研究中报道了40％至50％的客观反应（Fukuoka S等，美国临床肿瘤学会2019，摘要＃2522）。在27％的受试者中发现了3级或更高的治疗相关的不良事件，他们每天接受80毫克的再伐非尼和每天接受再丙替尼120毫克的患者中有44％。因此，将80 mg/天的再丙替尼定义为最佳剂量与Nivolumab结合使用。

• 实验：第1部分：静脉静脉前 +口服恢复
  第1部分是一项单臂研究。所有合格的患者将在每3周的第1天静脉内接受tislelizumab 200毫克，再加上每天80毫克的再生反尼。
  干预：药物：第1部分的Tislelizumab+regorafenib； tislelizumab+Regorafenib，用于第2部分的第1组； Regorafenib用于第2部分的第2组。
• 实验：第2部分的（1）组：静脉静脉前 +恢复替尼
  tislelizumab在第1天+雷莫拉菲尼静脉内静脉注射200 mg，其剂量将根据安全队列的结果确定。
  干预：药物：第1部分的Tislelizumab+regorafenib； tislelizumab+Regorafenib，用于第2部分的第1组； Regorafenib用于第2部分的第2组。
• 主动比较器：第2部分的第（2）组：雷加非尼

  每日重伐尼替尼80mg/天为第1周；每日再葡萄糖剂量为120毫克/天为第2周；每天的再葡萄糖剂量为160毫克/天为第3周；无剂量间隔为第4周。

  • 如果与治疗相关的AE> 1级发生在先前的剂量水平上，则不会升级再丙替尼的剂量。
  • 对于第2组的受试者，当对肿瘤反应的成像评估表明疾病或进行性疾病时，根据Recist V1.1，研究治疗将转移到雷莫非尼 + tislelizumab组合方案。
  干预：药物：第1部分的Tislelizumab+regorafenib； tislelizumab+Regorafenib，用于第2部分的第1组； Regorafenib用于第2部分的第2组。

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书，并可以理解并同意遵守研究的要求和评估时间表
2. 根据台湾的地方法规，年龄≥20岁，在签署知情同意书时。
3. 通过组织学确认的局部晚期或转移性和/或无法切除的HCC。
4. 不适合治疗手术和 /或局部疗法，或手术和 /或局部疗法后进行性疾病
5. 同意有新的肿瘤活检以符合本研究的资格
6. HCC没有事先的全身治疗（包括全身研究剂）。
7. 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染的患者：在研究进入之前接受抗HBV治疗（根据当地护理标准；例如，ENTECAVIR）的同意，并愿意继续治疗研究的时间。
8. 至少一个可测量的（按回收剂1.1）病变。接受局部治疗（例如，射频消融或跨性化学栓塞等）的患者符合条件，前提根据Recist版本1.1进行进展。
9. 肝肿瘤（如果有的话）应占据估计的肝脏体积的≤50％。
10. 在第一次剂量的研究药物治疗前7天内，东部合作肿瘤学组的绩效状态为0或1。
11. 在第一次剂量的研究药物治疗前14天内，儿童pugh A类。

12. 除非另有说明，否

    • 绝对中性粒细胞计数≥1.5 * 109/L，没有粒细胞群刺激因子支持；血小板计数≥75 *109/l没有输血；和血红蛋白≥（9 g/dL（可能会输血以符合此标准）。
    • 肝转氨酶（AST和ALT）≤5x正常的上限（ULN）
    • 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）
    • 蛋白尿<2+的尿液尺（在开始研究之前的7天内）。如果他/她每天有24小时尿液记录的蛋白质排泄<1 g，则在基线时静脉输注尿液分析的患者将有资格。
13. 在研究期间，育种潜力的女性必须愿意使用一种高效的节育方法，≥Regorafenib后≥8周，在最后剂量的tislelizumab后≥120天≥120天，并有负尿液或负尿液或血清妊娠试验≤1天的研究药物治疗7天。
14. 在研究持续时间内，非紧密雄性必须愿意使用高效的节育方法，≥Regorafenib后≥8周，在最后剂量的tislelizumab后≥120天≥120天

排除标准：

1. 纤维状HCC，肉瘤类HCC或混合胆管癌和HCC的组织学诊断。
2. 肝肿瘤（S）具有主要的门静脉血栓形成。
3. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
4. 食管/胃静脉曲张或活性消化性溃疡的病史，被认为具有高出血风险。
5. 上胃肠道出血的历史在1年内。
6. 在调查人员认为，基本的医疗状况将使研究危险或掩盖毒性或AE的解释。”
7. 先前的同种异体干细胞或固体器官移植。
8. 在开始研究治疗前28天内，通过研究治疗进行治疗。
9. 先前用抗编程细胞死亡蛋白（PD）-1，抗PD-L1或抗胞毒性T-淋巴细胞蛋白4抗体（或任何其他针对T细胞Costimulation或CheckPoint途径的其他抗体或药物）的治疗。
10. 肝脏对肝脏的局部治疗（例如，在开始研究治疗或从任何此类程序的副作用中启动研究治疗或未恢复之前的28天内，在28天内进行了射频消融，透射化学栓塞等）。
11. 放射疗法在28天内，除了姑息性放射疗法对骨病变外，腹部/骨盆放射疗法在60天内。有症状的病变（例如，骨转移或转移导致神经撞击）应在入学前接受姑息放疗。应从辐射的影响中回收患者。没有必需的最低恢复期。

12. 有治疗史和筛查时，无症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者符合条件，只要符合以下所有内容：

    • 筛选时的大脑成像没有临时进展的证据
    • 中枢神经系统外有可测量的疾病
    • 没有持续的皮质类固醇作为中枢神经系统疾病的治疗；允许稳定剂量的抗惊厥药
    • 在随机分组前14天内没有立体定向辐射或全脑辐射，
    • 在筛查扫描中检测到的新无症状中枢神经系统转移的患者必须接受CNS转移的放射治疗和/或手术。
    • 治疗后，如果满足所有其他标准，包括脑转移病史的所有其他标准，则可能是符合条件的。
13. 活跃的自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病的病史。不排除患有以下疾病的患者，可能会继续进行进一步筛查：白癜风，解决儿童哮喘/特纳西州，I型糖尿病，Mellitus，残留的甲状腺功能低下，由于自身免疫性疾病仅需要激素替代，无需预期的牛皮癣，或者不需要系统治疗的状况在没有外部扳机的情况下重复出现。
14. 药物诱发的肺炎或特发性肺炎的病史，或筛查胸部计算机断层扫描（CT）筛查中的活动性肺炎的证据。
15. 已知的活性结核病或其他活跃感染。
16. 在开始研究治疗前4周内，主要的手术程序（除诊断外）。核心活检或其他次要外科手术在首次剂量再糖替尼之前的3天内。
17. 筛查前三年内的HCC以外的其他恶性肿瘤病史除外，具有可忽略的转移或死亡风险的恶性肿瘤（例如，5年总生存率（OS）> 90％），例如经过充分治疗的现场治疗癌子宫颈，非黑色素瘤皮肤癌，局部前列腺癌，原位导管癌或I期子宫癌。
18. 在研究药物给药的14天内，对皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的要求。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量≤10mg每天泼尼松当量。可预防性的皮质类固醇的短期（例如，用于对比染料过敏）或用于治疗非自动免疫性状况（例如，接触过敏原引起的延迟型超敏反应）。
19. 当前或最近（在研究治疗的第10天内）使用阿司匹林（> 325 mg/day），其他抗血小板疗法（例如，二吡喃肾，ticlopidine，ticlopidine，clopidogrel和cilostazol）或全剂量的口服或父母或父母或父母的抗凝治疗剂或治疗性（与预防性）目的的溶栓剂。
20. 腹部或气管食管瘘，胃肠道（GI）穿孔或腹腔内脓肿的史内6个月内开始进行研究治疗。
21. 不受控制的高血压：收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg，尽管抗高血压药物≤28天或在随机化之前或初次剂量的药物

22. 以下任何心血管危险因素：

    • 首次剂量研究药物治疗前≤28天发生≤28天：心脏胸痛，定义为适度的疼痛，限制了日常生活的工具活动，有症状的肺栓塞，任何晕厥或癫痫发作的任何发作。
    • 首次剂量的研究药物治疗前≤6个月发生的情况：急性心肌梗塞的任何病史，任何心力衰竭史与纽约心脏协会（NYHA）分类III或IV，任何心律失常≥2级的任何事件，任何事件脑血事故的历史
23. 同时参与另一项治疗临床研究。
24. 在第一次剂量的研究药物治疗前进行了活疫苗≤4周。