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AZD9291（osimertinib），有或没有贝伐单抗作为EGFR突变肺癌患者的初始治疗
研究描述
简要摘要：
这项III期试验比较了贝伐单抗和AZD9291（osimertinib）组合与单独使用osimertinib的影响，以治疗非小细胞肺癌，这些细胞肺癌已在肺部（IIIIB阶段）之外扩散（IIIB阶段），并且具有变化（突变）一个称为EGFR的基因。 EGFR蛋白参与控制细胞分裂和存活的细胞信号通路。有时，EGFR基因中的突变导致EGFR蛋白在某些类型的癌细胞上以高于正常量的高度制造。这会导致癌细胞更快地分裂。 Osimertinib可能通过阻止这种类型癌症细胞生长所需的EGFR来阻止肿瘤细胞的生长。单克隆抗体（例如贝伐单抗）可能会干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。与单独的osimertinib相比，用贝伐单抗给予osimertinib可以控制癌症的时间更长，并帮助患者寿命更长。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 晚期肺非质量非小细胞癌转移性肺肺非质量非small small细胞癌复发性肺无s骨非s骨非小细胞癌，IIIB肺癌ajcc v8期IV期IV期IV肺癌肺癌AJCC V8 | 生物学：贝伐单抗药物：osimertinib | 阶段3 |
详细说明：
主要目标：
I.仅评估AZD9291（Osimertinib）和贝伐单抗与AZD9291（Osimertinib）的无进展生存期（PFS），作为转移性EGFR EGFR-突变肺肺癌患者的一线治疗。
次要目标：
I.评估总体生存（OS）。 ii。评估最佳客观响应率和客观响应的持续时间。
iii。评估中枢神经系统（CNS）进展和CNS PFS的时间。 iv。评估组合方案的毒性。
相关目标：
I.表征对AZD9291（Osimertinib）和AZD9291（Osimertinib）的抗性机制，该机制通过贝伐单抗一线治疗，通过循环后循环肿瘤衍生的脱氧核糖核酸（CTDNA）。
ii。评估研究治疗和关联ctDNA清除率与临床结果的ctDNA清除率。
轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。
ARM A：在第1-21天，患者每天一次口服osimertinib（PO）（QD）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。
ARM B：患者在第1-21天接受Osimertinib PO QD，并在第1天的30-90分钟内静脉内（IV）接受贝伐单抗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次周期。
完成研究治疗后，每3个月随访10年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 300名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 单独的AZD9291组合（Osimertinib）和贝伐单抗与AZD9291（Osimertinib）的随机III期研究是针对转移性EGFR-Mutant-Mutant-Mutant非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年10月22日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2025年9月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2025年9月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 主动比较器：A臂A（osimertinib） 患者在第1-21天接受osimertinib po QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。 | 药物：Osimertinib 给定po 其他名称：
|
| 实验：ARM B（Osimertinib，贝伐单抗） 患者在第1-21天接受osimertinib po QD，在第1天的30-90分钟内接受贝伐单抗IV，在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下每21天重复一次循环。 | 生物学：贝伐单抗 给定iv 其他名称：
药物：Osimertinib 给定po 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 无进展生存期（PFS）[时间范围：从随机分组到实体瘤的每个反应评估标准（RECIST）1.1的疾病进展或任何原因的死亡，以首先评估，最多可评估10年）将使用Kaplan-Meier方法估算，COX比例危害模型将用于估计治疗危险比。 PFS将使用对随机分层因子进行分层的LOGRANK测试，其单侧I型错误率为2.5％。
次要结果度量 ：
- 总体生存（OS）[时间范围：从任何原因从随机分组到死亡，最多可评估10年]将使用Kaplan-Meier方法估算，COX比例危害模型将用于估计治疗危险比。 OS将在单方面的10％水平上进行测试。
- 最佳客观响应率[时间范围：最多10年]最佳客观响应将通过recist 1.1标准评估。将使用Fisher的精确测试进行比较，单方面I型错误率为2.5％；多变量逻辑回归模型将用于调整与这些分类结果相关的任何协变量的效果。
- 中枢神经系统进展的时间[时间范围：从研究随机化到中枢神经系统进行性疾病的证据，死亡和进展为竞争事件，评估长达10年]将使用竞争风险方法来估算，以调整死亡和作为竞争事件的进展。当患者接受治疗时，会发生常规的中枢神经系统成像。在他们停止研究治疗后，中枢神经系统成像将在随访期间进行症状。
- 中枢神经系统无进展生存期[时间范围：从研究随机化到中枢神经系统进行性疾病或因任何原因而死亡的证据，以最高10年的评估，以评估为10年]将使用Kaplan-Meier方法估算。
- 不良事件的发病率[时间范围：最后一次调查代理给药后最多30天]毒性将使用不良事件（CTCAE）的共同术语标准确定。将使用Fisher的精确测试进行比较，单方面I型错误率为2.5％；多变量逻辑回归模型将用于调整与这些分类结果相关的任何协变量的效果。
其他结果措施：
- 对AZD9291（osimertinib）和AZD9291（Osimertinib）的抗性机制，该机制是通过后期循环的肿瘤衍生的甲状腺核酸（CTDNA）的贝伐单抗一线治疗的机理对这些数据的初步分析将利用测试进行关联，以比较基线和进展时特定基因组畸变的频率（例如，使用McNemar的测试）以及改变与基线特征之间的关联（例如，使用Fisher的精确测试）。更复杂的分析可能包括多变量逻辑回归建模和/或竞争风险分析。
- 研究治疗的ctDNA清除率[时间范围：最多10年]将评估有关研究治疗的CTDNA清除率，并关联CTDNA清除率与临床结果。 COX回归分析将用于评估EGFR CTDNA清除是否是PFS（和OS）的独立预测指标，通过治疗效果调节，脑转移的存在（是与[VS.] NO），EGFR EXON EXON 19 DELETION/L858R VS其他，东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状况（0-1 vs 2）以及其他可能的临床和生物危险因素。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 患者必须对非Quamous，非小细胞肺癌（NSCLC）的病理确认诊断
- 患者必须患有晚期疾病，被定义为 - IV期疾病，IIIB期疾病不适合进行确定的多模式疗法，或者在先前诊断为I-III期疾病后的复发性疾病。所有分期均通过美国癌症联合委员会（AJCC）/国际肺癌研究协会（IASLC）第8版分期标准
- 患者必须在EGFR中具有体细胞激活敏化突变（例如，不限于Exon 19删除，L858R，G709X，G719X，外显子19插入，L861Q，S768i）。 EGFR中非敏化突变的患者（EGFR外显子20插入）不符合资格。源自临床实验室改进法（CLIA）认证或类似认可的实验室的测试结果是可以接受的；没有规定具体的测定法。如果对EGFR突变是否敏感有任何疑问，请联系主要学习团队
- 接受过放射治疗的患者符合条件。辐射（全脑放射疗法[WBRT]或立体定向辐射）必须在研究注册之前至少两周完成
- 患者必须患有可测量的疾病。疾病部位的基线测量必须在研究注册前4周内获得。如果先前对潜在的靶病变进行了辐照，而没有随后的生长，并且/或在获得基线测量的成像后辐射，则不能将其包括在目标病变中，并且需要其他靶病变来满足可测量疾病的标准
- 患者必须具有东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0到2
- 所有生育潜力的女性必须在注册前14天内进行血液检查或尿液研究，以排除怀孕
- 不论性取向或是否经历了管结扎，符合以下标准的女性是任何妇女的定义为任何妇女：1）在某个时候已经达到了初级后期，2）没有进行子宫切除术或双边卵形切除术；或3）至少连续24个月（即连续24个月，连续24个月，癌症治疗后的闭经不排除生育潜力）并非自然而然地（癌症治疗后的闭经不排除生育潜力））
有生育潜力和性活跃的男性的妇女不得期望通过使用避孕的接受和有效方法来构想或父亲，或者在接受治疗前2周，在研究治疗之前和为了在研究治疗开始前2周，
- 在AZD9291（Osimertinib）ARM上，对女性患者进行最后剂量治疗后6周后6周
- 在AZD9291（Osimertinib）手臂上为男性患者进行最后剂量治疗的最后剂量治疗后4个月
- 在AZD9291（Osimertinib）加上贝伐单抗组合组的所有患者的最后剂量治疗后6个月
- 注意：女性患者在接受治疗时也不应母乳喂养，持续6个月后贝伐单抗后6个月
- 白细胞> = 3,000/mcl（在注册前获得= <14天）
- 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl（在注册前获得= <<<<<14天）
- 血小板> = 100,000/mcl（在注册前获得= <14天）
- 血红蛋白> = 9 g/dL（在注册前获得= <14天）
- 总胆红素和肌酐= <1.5 x正常的机构上限（ULN）（在注册前获得= <<14天）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸跨硫酸盐经氨基氨基酶[sgpt]）= <2.5 x机构ULN（获得= <14天）
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗患者，可在6个月内进行无法检测到的病毒载量。
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 如果在指定的辐射疗法（RT）或手术的洗涤期后，如果神经学稳定而没有糖皮质激素治疗的神经学稳定，则符合治疗的脑转移的患者，如果转移性病变是非肺炎的。
- 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS特定治疗的患者，如果转移性病变是非肺病，并且在没有糖皮质激素治疗的情况下是神经学稳定的，则不需要立即进行CNS特定治疗。
- 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有可能干扰研究方案的安全性或疗效评估
- 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高
- 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件并遵守研究要求
排除标准：
- 患者不得接受EGFR TKI或抗VEGF代理的任何事先治疗
- 患者不得具有抗VEGF给药的任何危险因素，具体是血有疾病，活性心血管疾病，不受控制的高血压，明显的蛋白尿（筛查尿液量> 3+）和肿瘤侵入主要血管
- 患者必须先前对转移性疾病进行任何系统治疗
- 由于可能对未出生的胎儿造成潜在伤害，并且在使用治疗方案的情况下，妇女不得怀孕或母乳喂养，可能会出现不良事件的风险
- 在研究开始之前，患者不得在五个半衰期或3个月内对任何研究药物进行治疗
- 患者目前不得接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用）药物或已知是CYP3A4强诱导者的草药补充剂。对于目前接受此类CYP3A4诱导剂的任何患者，他们必须在第一次剂量的研究治疗之前停止使用。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物
- 在注册时，患者不得对不良事件（CTCAE）1级的常见术语标准（CTCAE）1级均未解决的毒性，除了脱发和2级之前，先前的Platinum-Platinum-therapy相关神经病
- 患者不得有任何证据表明严重或不受控制的全身性疾病，包括不受控制的高血压和主动出血素质，这在研究者认为这使得患者参加研究的挑战。不需要筛查慢性病
- 患者不得有难治性恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽osimertinib片剂或先前的重大肠切除，这将排除足够的osimertinib吸收
- 患者不得具有间质肺病的病史
- 患者不得对osimertinib的活性或无活性赋形剂或具有类似化学结构的药物或类似于osimertinib的药物具有高敏史
- 使用筛选诊所ECG机器得出的QTC值，患者不得具有平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒> 470毫秒，从3个心电图（ECG）获得
- 患者在节奏，静止ECG的节奏，传导或形态上不得具有任何临床上重要的异常性
- 患者不得有任何因素增加QTC延长的风险或心律不齐事件的风险，例如心力衰竭，电解质异常（包括：钾<正常[LLN]下限；综合征，长QT综合征的家族史或40岁以下的一级亲戚或任何伴随的药物延长QT间隔并导致Torsades de Pointes的家族病史
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