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出境医 / 临床实验 / 对患有晚期血液学或实体瘤患者的AZD0466的研究

对患有晚期血液学或实体瘤患者的AZD0466的研究

研究描述
简要摘要：
这是一项首次人类（FTIH），第1阶段的研究，用于确定AZD0466患者的安全性，耐受性，最大耐受剂量（MTD），推荐的2期剂量（RP2D）和AZD0466的药代动力学（PK）肿瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤患肿瘤裂解综合征（TLS）的风险较低，以及患有血液学恶性肿瘤的TLS中等风险或高风险的患者，而没有标准治疗。一旦在剂量升级部分确定了MTD/RP2D后，将进行进一步的疾病特异性扩张（实体瘤和血液学）。将来可以评估AZD0466与其他标准护理治疗方法的组合。

病情或疾病 干预/治疗阶段
晚期实体瘤淋巴瘤多发性骨髓瘤血液学恶性肿瘤药物：AZD0466阶段1

详细说明：
这是一项FTIH研究，旨在评估AZD0466的安全性和耐受性，以增加剂量的恶性肿瘤患者，其中不存在标准疗法的患者，包括晚期实体瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其TLS（ARM A）的风险较低并复发。 ，难治性血液学恶性肿瘤具有中间至TLS高风险（ARM B）。该研究还将表征AZD0466的PK，并通过评估药效学，探索性生物标志物和抗肿瘤活性来探索潜在的生物学活性。一旦确定了MTD/RP2D在升级期间确定的，可能会开始进一步的疾病特异性扩张，包括但不限于小细胞肺癌，急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病。
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
实际注册 ： 9名参与者
分配：非随机化
干预模型：并行分配
掩蔽：无（打开标签）
主要意图：治疗
官方标题：一项I期，开放标签，多中心研究，以评估升高血液学或实体瘤的患者的升剂剂量AZD0466的安全性，耐受性，药代动力学和初步抗肿瘤活性
实际学习开始日期 ： 2019年12月16日
估计的初级完成日期 ： 2021年6月30日
估计 学习完成日期 ： 2021年6月30日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：手臂A
实体瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的剂量升级，TLS风险较低。 A手臂内的每个队列将测试单剂量水平。
药物：AZD0466

在A臂A中，AZD0466最初将在一小时内进行IV，每周一次到第一批患者。随后的A臂A内患者队列计划接受依次更高的剂量。

在臂B中，肠内剂量升高将涉及从指定的起始剂量开始，并每周将剂量增加到该队列的最大靶剂量。


实验：手臂B
血液系统恶性肿瘤患者的剂量升级，中间至高风险。将使用每个队列内的室内剂量升级。
药物：AZD0466

在A臂A中，AZD0466最初将在一小时内进行IV，每周一次到第一批患者。随后的A臂A内患者队列计划接受依次更高的剂量。

在臂B中，肠内剂量升高将涉及从指定的起始剂量开始，并每周将剂量增加到该队列的最大靶剂量。


结果措施
主要结果指标 ：
  1. 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：ARM A 28天；由于升高剂量的数量不同，手臂B的35天到56天之间
    最大耐受剂量（MTD）将通过评估DLT的发生来确定。

  2. 不良事件的发生率[时间范围：ARM A A臂28天的最小观察周期，由于升高剂量的数量不同，ARM B的35至56天之间；并将继续直到受试者不在研究（大约6个月）之前]
    通过不良事件（CTCAE）第5版，将根据不良事件的不利事件评估安全性和耐受性。


次要结果度量 ：
  1. 通过估计最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：等离子体PK在整个研究治疗过程中测量大约6个月，可以测量AZD4320的药代动力学特征（CMAX）。由于升高剂量的数量，ARM A的Cylce长度为28天，B臂B的长度为28-56天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。

  2. 通过估计血浆浓度曲线（AUC）[时间范围：等离子体PK在整个研究治疗过程中测量大约6个月的药代动力学曲线AZD4320（AUC）[时间范围：等离子体PK。由于升高剂量的数量不同，ARM A的循环长度为28天，B ARM B的周期长度为28-56天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。

  3. 表征AZD4320的尿液药代动力学特征通过肾脏清除率[时间框架：尿液PK将在第一次治疗剂量的ARM A和ARM A中的首次治疗剂量后48小时测量，并在ARM A中进行选择，并在入输注前和目标剂量后48小时用于精选队列的剂量在手臂B中]
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。

  4. 表征AZD4320的尿液药代动力学特征（按数量排出未更改的[时间范围：尿液PK将在第一次治疗剂量的ARM A和ARM A中的精选剂量和入口前的首席治疗剂量之后，并在目标剂量前48小时，最多48小时，可用于选择。手臂B中的队列
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。

  5. 肿瘤反应的患者数量[时间范围：每2个周期（约8周），从研究治疗开始约6个月。这是给出的
    疾病特异性标准将用于评估肿瘤反应。


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18年至130年（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 在任何研究特定程序，采样和分析之前，已签署和日期的书面知情同意书
  2. 记录的有活性疾病，需要通过恢复或临床定义的变化确定的复发或难治性治疗。
  3. 年龄≥18岁
  4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态≤1，在签署ICF的2周（WKS）之内没有2级的ECOG恶化
  5. 预期寿命≥12周
  6. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病

  7. 筛查时足够的肝/肾功能：

    • 正常（ULN）的AST和ALT≤2.5x上限
    • 胆红素≤1.5x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征引起的，或者是非肝脏的起源）
    • 肌酐≤1.5x ULN和肌酐清除率（CRCL）≥50mL/min，通过Cockgroft-Gault方法测量或计算
  8. 左心室射血分数在筛查中左心室射血分数证明了足够的心脏功能
  9. 国际标准化比率˂1.2x ULN
  10. 脂肪酶≤1.5x ULN和血清淀粉酶≤1.5x ULN，没有先前的胰腺炎病史
  11. 患者同意收集福尔马林固定石蜡嵌入式块或档案诊断样品或治疗前肿瘤活检的幻灯片
  12. 愿意并且能够参加所有必需的研究评估和程序

  13. 妇女应采用足够的避孕措施，不应母乳喂养，并且在开始给药之前应进行负妊娠试验，或者必须在筛查时以下标准之一具有非孩子的潜力的证据：

    • 妇女在停止外源激素治疗后的最后12个月内，如果妇女在过去的12个月内一直被认为是绝经后的，并且具有血清卵泡刺激的激素，并使该机构的激素水平刺激了激素水平。
    • 子宫切除术，双侧卵巢切除术或双侧分式切除术的不可逆手术灭菌的文献
  14. 男人应该愿意使用障碍避孕（即避孕套），并在进行试验期间和之后避免精子捐赠

手臂的纳入标准低于TLS的风险（剂量升级）：

  1. 患者在组织学或细胞学上确定的诊断或晚期，不可切除和/或转移性恶性肿瘤，没有可用的治疗方案已知可以提供临床益处，如下所示：实体瘤，符合TLS低风险标准的淋巴瘤，多发性骨髓瘤

  2. 在筛查评估之前，有足够的血液学功能与输血和生长因子支持无关。实体瘤/淋巴瘤/多发性骨髓瘤无骨髓（BM）参与：

    • 绝对中性粒细胞计数≥1,000细胞/mm^3
    • 血红蛋白≥9.0g/dl
    • 血小板计数≥100,000单元/mm^3，或≥35,000个单元/mm^3，BM参与

ARM B中间风险（IR）和高风险（HR）TLS（剂量升级）的纳入标准：

  1. 组织学确认，复发或难治性血液学恶性肿瘤的患者尚无可用的治疗选择可提供临床益处。患者必须分类为IR或HR TLS。
  2. 在筛查评估之前，足够的血液学功能与输血和生长因子支持无关
  3. 对于AML和CMML患者，WBC必须为15,000/µL。只要研究药物开始和HU使用之间有˃24小时，就可以在研究进入之前和在达到此水平的过程中对羟基脲（HU）进行治疗。

  4. 所有/AML/MDS（IPSS-R中间/高/高）和BM受累的患者：

    • 无血液学纳入标准
    • 患者应对血小板输血的反应至少为25,000个细胞/mm^3，并且没有血小板减少性出血病史

排除标准

  1. 患者患有骨髓瘤非分泌
  2. 患者患有特发性血小板减少紫红色
  3. 以前在1年内耐磨血小板输血

  4. 使用以下任何一项处理：

    • 最新的放疗˂在第一次研究之前3周
    • 接受激素治疗，免疫疗法，化学疗法或研究药物≤21天或5个半衰期（以较短者为准）
    • 从研究药物开始或次要手术程序≤7天≤21天≤21天≤21天≤7天。
    • 在第一次剂量研究药物后的7天内，用造血菌落刺激因子（例如，Filgrastim，Sargramostim）治疗，或者在第一次剂量的研究药物后14天内使用Pegfilgrastim或Darbepoetin
    • 患者患有处方/非处方药或其他已知敏感BCRP，OCT2，OAT3，OAT P1B1，OAT P1B3，CYP2B3，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C8，CYP2C9或CYP 2D6底物，或无法抑制的CYP3A抑制者，CYP2C9或CYP 2D6底物，在剂量的第1天之前的5个半衰期内，整个研究中的第1天，直到最后一次剂量后14天
    • CYP3A4强和中等机制的抑制剂或诱导剂的共同给药，这些抑制剂或诱导剂无法在5个半衰期内停药，加上剂量第1天的药物的12天，并扣留直到最后一次剂量后14天
    • 同时进行的抗癌疗法，包括阿司匹林，无法停止
    • 扭转扭转风险的药物病史（由于药物引起的QTC延长引起的心律不齐）≤5个半衰期，在开始治疗之前，一直持续到最后一个剂量的AZD0466剂量后5个半衰期
    • 研究药物最后剂量后30天，在研究期间使用活衰减疫苗的使用
  5. 除脱发外，从先前的癌症治疗大于NCI-CTCAE级（GR）1的所有毒性都将恢复为GR1。 GR≤2神经病患者符合条件。
  6. 以前未经处理的脑转移。如果至少在21天前完成治疗，则接受了脑转移辐射或手术的患者，并且没有证据表明CNS疾病进展或轻度神经系统症状。
  7. 中枢神经系统淋巴瘤，瘦脑脑疾病或脊髓压缩的存在或病史
  8. 活性感染，包括HIV，乙型肝炎或丙型肝炎
  9. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，严重的肝损害，间质性肺部疾病[双侧，弥漫性，实质肺疾病]）；当前的不稳定或无偿呼吸道或心脏条件；不受控制的高血压；或活跃的出血临床病史（例如，血友病或冯·威勒氏病）；不受控制的有源全身真菌，细菌，病毒或其他感染（尽管有适当的抗生素/其他疗法表现出与感染相关的持续体征/症状，但没有改善）；或第一次剂量研究药物之前的14天内IV抗感染治疗
  10. 患有肾功能障碍/肾脏受累的高风险的患者

  11. 经过以下任何程序或在前6个月内经历以下任何条件：

    • 冠状动脉搭桥
    • 血管成形术
    • 血管支架
    • 心肌梗塞
    • 心绞痛
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会类≥2）
    • 需要连续治疗的心室心律失常
    • 室外心律不齐，包括心房颤动，不受控制
    • 出血或血栓形成中风，包括短暂性缺血发作或任何其他CNS出血

  12. 以下任何心脏标准：

    • 心肌病，心肌炎或心力衰竭的病史
    • 在没有心脏起搏器的情况下，从3个ECG获得的平均静止校正QT间隔（QTCF）≥470毫秒
    • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床上重要的异常（例如，完整的左束分支块，第三级心脏块，间歇性或持续的束支块，AV II-II-II-II-II或临床上明显的鼻窦暂停）
    • 任何增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如心力衰竭，低核血症，先天性长QT综合征或长QT综合征的家族史或40岁以下的未解释的突然死亡
  13. 筛选LVEF≤50％的异常回声
  14. 对聚乙烯乙二醇（PEG）的高敏史，具有类似化学结构或类似于AZD0466或其他BH3类似的化学结构或类别的药物或其他BH3模拟的史
  15. 哺乳，母乳喂养或妊娠阳性测试

  16. 患者的先前历史记录了另一种威胁生命的恶性肿瘤≤2年前研究药物之前的病史，除了：

    • 治疗治疗的恶性肿瘤在筛查之前没有超过2年的活性疾病的证据，而治疗医师则觉得自己复发的风险很低。
    • 经过足够治疗的易藤性恶性黑色素瘤，没有当前疾病的证据或足够控制的非黑质性皮肤癌
    • 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据
  17. 不允许遵守协议的心理，家庭，社会学或地理条件
  18. 研究者或医疗监测仪的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究

ARM的排除标准低于TLS（剂量升级）：

  1. IR或HR开发TLS的患者，包括：

    • T细胞，弥漫性大B细胞，周围T细胞，转化和地幔细胞（胚泡变体）淋巴瘤患者患有LDH˃ULN
    • 早期和晚期伯基特淋巴瘤或淋巴细胞淋巴瘤患者
    • ALL，CLL，Richter's综合征，AML，AML次要，MDS和慢性脊髓细胞性白血病（CMML）
  2. TLS风险较低的患者患有明显的肾功能障碍和/或肾脏受累。 CRCL˂80mL/min和/或具有较高肿瘤负担的患者可以作为TLS IR或HR患者处理。

ARM B IR和HR TLS的排除标准（剂量升级）：

  1. 发育中的TLS HR血液学恶性肿瘤的患者被排除在前三个队列中。这包括：

    • 所有白细胞（WBC）的患者在过去24小时内无HU或WBC计数˂100x 10^9/L均无HU，均与LDH≥2x ULN伴随
    • WBC计数≥100x 10^9/L的AML患者在过去的48小时中无HU
    • 急性伯基特白血病患者
  2. TLS患有IR疾病的患者也表现出明显的肾功能障碍，即通过Cockcroft-Gault方法计算的CRCL，如果由研究者​​酌情归类为高风险
联系人和位置

位置
布局表以获取位置信息
美国，田纳西州
研究网站
田纳西州纳什维尔，美国37203
美国德克萨斯州
研究网站
美国德克萨斯州休斯顿，美国77030
赞助商和合作者
阿斯利康
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2019年12月12日
第一个发布日期icmje 2019年12月30日
上次更新发布日期2021年6月2日
实际学习开始日期ICMJE 2019年12月16日
估计的初级完成日期2021年6月30日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2019年12月27日）
  • 剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：ARM A 28天；由于升高剂量的数量不同，手臂B的35天到56天之间
    最大耐受剂量（MTD）将通过评估DLT的发生来确定。
  • 不良事件的发生率[时间范围：ARM A A臂28天的最小观察周期，由于升高剂量的数量不同，ARM B的35至56天之间；并将继续直到受试者不在研究（大约6个月）之前]
    通过不良事件（CTCAE）第5版，将根据不良事件的不利事件评估安全性和耐受性。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2020年5月18日）
  • 通过估计最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：等离子体PK在整个研究治疗过程中测量大约6个月，可以测量AZD4320的药代动力学特征（CMAX）。由于升高剂量的数量，ARM A的Cylce长度为28天，B臂B的长度为28-56天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 通过估计血浆浓度曲线（AUC）[时间范围：等离子体PK在整个研究治疗过程中测量大约6个月的药代动力学曲线AZD4320（AUC）[时间范围：等离子体PK。由于升高剂量的数量不同，ARM A的循环长度为28天，B ARM B的周期长度为28-56天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 表征AZD4320的尿液药代动力学特征通过肾脏清除率[时间框架：尿液PK将在第一次治疗剂量的ARM A和ARM A中的首次治疗剂量后48小时测量，并在ARM A中进行选择，并在入输注前和目标剂量后48小时用于精选队列的剂量在手臂B中]
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 表征AZD4320的尿液药代动力学特征（按数量排出未更改的[时间范围：尿液PK将在第一次治疗剂量的ARM A和ARM A中的精选剂量和入口前的首席治疗剂量之后，并在目标剂量前48小时，最多48小时，可用于选择。手臂B中的队列
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 肿瘤反应的患者数量[时间范围：每2个周期（约8周），从研究治疗开始约6个月。这是给出的
    疾病特异性标准将用于评估肿瘤反应。
原始的次要结果措施ICMJE
（提交：2019年12月27日）
  • 通过估计最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：等离子体PK在整个研究治疗过程中测量大约6个月，可以测量AZD4320的药代动力学特征（CMAX）。每个周期约为28-35天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 通过在血浆浓度曲线（AUC）下估计面积[时间范围：等离子体PK的每个周期，在整个研究处理中，在大约6个月中都将测量药代动力学曲线AZD4320 AZD4320。每个周期约为28-35天。这是给出的
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 表征AZD4320的尿液药代动力学特征通过肾脏清除率[时间范围：尿液PK将在灌注前测量，并在第一次治疗剂量的ARM A和ARM A的首次治疗剂量后最多48小时，并且在目标前灌注和目标后48小时。手臂B中精选队列的剂量]
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 表征AZD4320的尿液药代动力学特征，数量不变[时间范围：尿液PK将被测量灌注前的灌注前，并在第一个治疗剂量的ARM A和ARM A的首个治疗剂量后最多48小时，并在入口和后灌注后最多48小时手臂B中精选队列的目标剂量。]
    通过AZD4320浓度测量，AZD0466的暴露是间接评估的。 AZD4320总计是树枝状聚合物共轭AZD4320并发布AZD4320的总和。在等离子体中释放的AZD4320是蛋白质结合的和未结合的AZD4320的总和，该蛋白质与未结合的蛋白质和未结合的AZD4320。
  • 肿瘤反应的患者数量[时间范围：每2个周期（约8周），从研究治疗开始约6个月。这是给出的
    疾病特异性标准将用于评估肿瘤反应。
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE对患有晚期血液学或实体瘤患者的AZD0466的研究
官方标题ICMJE一项I期，开放标签，多中心研究，以评估升高血液学或实体瘤的患者的升剂剂量AZD0466的安全性，耐受性，药代动力学和初步抗肿瘤活性
简要摘要这是一项首次人类（FTIH），第1阶段的研究，用于确定AZD0466患者的安全性，耐受性，最大耐受剂量（MTD），推荐的2期剂量（RP2D）和AZD0466的药代动力学（PK）肿瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤患肿瘤裂解综合征（TLS）的风险较低，以及患有血液学恶性肿瘤的TLS中等风险或高风险的患者，而没有标准治疗。一旦在剂量升级部分确定了MTD/RP2D后，将进行进一步的疾病特异性扩张（实体瘤和血液学）。将来可以评估AZD0466与其他标准护理治疗方法的组合。
详细说明这是一项FTIH研究，旨在评估AZD0466的安全性和耐受性，以增加剂量的恶性肿瘤患者，其中不存在标准疗法的患者，包括晚期实体瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤，其TLS（ARM A）的风险较低并复发。 ，难治性血液学恶性肿瘤具有中间至TLS高风险（ARM B）。该研究还将表征AZD0466的PK，并通过评估药效学，探索性生物标志物和抗肿瘤活性来探索潜在的生物学活性。一旦确定了MTD/RP2D在升级期间确定的，可能会开始进一步的疾病特异性扩张，包括但不限于小细胞肺癌，急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病。
研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：非随机化
干预模型：平行分配
掩蔽：无（打开标签）
主要目的：治疗
条件ICMJE
  • 晚期实体瘤
  • 淋巴瘤
  • 多发性骨髓瘤
  • 血液学恶性肿瘤
干预ICMJE药物：AZD0466

在A臂A中，AZD0466最初将在一小时内进行IV，每周一次到第一批患者。随后的A臂A内患者队列计划接受依次更高的剂量。

在臂B中，肠内剂量升高将涉及从指定的起始剂量开始，并每周将剂量增加到该队列的最大靶剂量。

研究臂ICMJE
  • 实验：手臂A
    实体瘤，淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的剂量升级，TLS风险较低。 A手臂内的每个队列将测试单剂量水平。
    干预：药物：AZD0466
  • 实验：手臂B
    血液系统恶性肿瘤患者的剂量升级，中间至高风险。将使用每个队列内的室内剂量升级。
    干预：药物：AZD0466
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃，不招募
实际注册ICMJE
（提交：2021年6月1日）		 9
原始估计注册ICMJE
（提交：2019年12月27日）		 102
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月30日
估计的初级完成日期2021年6月30日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 在任何研究特定程序，采样和分析之前，已签署和日期的书面知情同意书
  2. 记录的有活性疾病，需要通过恢复或临床定义的变化确定的复发或难治性治疗。
  3. 年龄≥18岁
  4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态≤1，在签署ICF的2周（WKS）之内没有2级的ECOG恶化
  5. 预期寿命≥12周
  6. 根据疾病特异性肿瘤评估标准可测量或可评估的疾病

  7. 筛查时足够的肝/肾功能：

    • 正常（ULN）的AST和ALT≤2.5x上限
    • 胆红素≤1.5x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征引起的，或者是非肝脏的起源）
    • 肌酐≤1.5x ULN和肌酐清除率（CRCL）≥50mL/min，通过Cockgroft-Gault方法测量或计算
  8. 左心室射血分数在筛查中左心室射血分数证明了足够的心脏功能
  9. 国际标准化比率˂1.2x ULN
  10. 脂肪酶≤1.5x ULN和血清淀粉酶≤1.5x ULN，没有先前的胰腺炎病史
  11. 患者同意收集福尔马林固定石蜡嵌入式块或档案诊断样品或治疗前肿瘤活检的幻灯片
  12. 愿意并且能够参加所有必需的研究评估和程序

  13. 妇女应采用足够的避孕措施，不应母乳喂养，并且在开始给药之前应进行负妊娠试验，或者必须在筛查时以下标准之一具有非孩子的潜力的证据：

    • 妇女在停止外源激素治疗后的最后12个月内，如果妇女在过去的12个月内一直被认为是绝经后的，并且具有血清卵泡刺激的激素，并使该机构的激素水平刺激了激素水平。
    • 子宫切除术，双侧卵巢切除术或双侧分式切除术的不可逆手术灭菌的文献
  14. 男人应该愿意使用障碍避孕（即避孕套），并在进行试验期间和之后避免精子捐赠

手臂的纳入标准低于TLS的风险（剂量升级）：

  1. 患者在组织学或细胞学上确定的诊断或晚期，不可切除和/或转移性恶性肿瘤，没有可用的治疗方案已知可以提供临床益处，如下所示：实体瘤，符合TLS低风险标准的淋巴瘤，多发性骨髓瘤

  2. 在筛查评估之前，有足够的血液学功能与输血和生长因子支持无关。实体瘤/淋巴瘤/多发性骨髓瘤无骨髓（BM）参与：

    • 绝对中性粒细胞计数≥1,000细胞/mm^3
    • 血红蛋白≥9.0g/dl
    • 血小板计数≥100,000单元/mm^3，或≥35,000个单元/mm^3，BM参与

ARM B中间风险（IR）和高风险（HR）TLS（剂量升级）的纳入标准：

  1. 组织学确认，复发或难治性血液学恶性肿瘤的患者尚无可用的治疗选择可提供临床益处。患者必须分类为IR或HR TLS。
  2. 在筛查评估之前，足够的血液学功能与输血和生长因子支持无关
  3. 对于AML和CMML患者，WBC必须为15,000/µL。只要研究药物开始和HU使用之间有˃24小时，就可以在研究进入之前和在达到此水平的过程中对羟基脲（HU）进行治疗。

  4. 所有/AML/MDS（IPSS-R中间/高/高）和BM受累的患者：

    • 无血液学纳入标准
    • 患者应对血小板输血的反应至少为25,000个细胞/mm^3，并且没有血小板减少性出血病史

排除标准

  1. 患者患有骨髓瘤非分泌
  2. 患者患有特发性血小板减少紫红色
  3. 以前在1年内耐磨血小板输血

  4. 使用以下任何一项处理：

    • 最新的放疗˂在第一次研究之前3周
    • 接受激素治疗，免疫疗法，化学疗法或研究药物≤21天或5个半衰期（以较短者为准）
    • 从研究药物开始或次要手术程序≤7天≤21天≤21天≤21天≤7天。
    • 在第一次剂量研究药物后的7天内，用造血菌落刺激因子（例如，Filgrastim，Sargramostim）治疗，或者在第一次剂量的研究药物后14天内使用Pegfilgrastim或Darbepoetin
    • 患者患有处方/非处方药或其他已知敏感BCRP，OCT2，OAT3，OAT P1B1，OAT P1B3，CYP2B3，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C8，CYP2C9或CYP 2D6底物，或无法抑制的CYP3A抑制者，CYP2C9或CYP 2D6底物，在剂量的第1天之前的5个半衰期内，整个研究中的第1天，直到最后一次剂量后14天
    • CYP3A4强和中等机制的抑制剂或诱导剂的共同给药，这些抑制剂或诱导剂无法在5个半衰期内停药，加上剂量第1天的药物的12天，并扣留直到最后一次剂量后14天
    • 同时进行的抗癌疗法，包括阿司匹林，无法停止
    • 扭转扭转风险的药物病史（由于药物引起的QTC延长引起的心律不齐）≤5个半衰期，在开始治疗之前，一直持续到最后一个剂量的AZD0466剂量后5个半衰期
    • 研究药物最后剂量后30天，在研究期间使用活衰减疫苗的使用
  5. 除脱发外，从先前的癌症治疗大于NCI-CTCAE级（GR）1的所有毒性都将恢复为GR1。 GR≤2神经病患者符合条件。
  6. 以前未经处理的脑转移。如果至少在21天前完成治疗，则接受了脑转移辐射或手术的患者，并且没有证据表明CNS疾病进展或轻度神经系统症状。
  7. 中枢神经系统淋巴瘤，瘦脑脑疾病或脊髓压缩的存在或病史
  8. 活性感染，包括HIV，乙型肝炎或丙型肝炎
  9. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，严重的肝损害，间质性肺部疾病[双侧，弥漫性，实质肺疾病]）；当前的不稳定或无偿呼吸道或心脏条件；不受控制的高血压；或活跃的出血临床病史（例如，血友病或冯·威勒氏病）；不受控制的有源全身真菌，细菌，病毒或其他感染（尽管有适当的抗生素/其他疗法表现出与感染相关的持续体征/症状，但没有改善）；或第一次剂量研究药物之前的14天内IV抗感染治疗
  10. 患有肾功能障碍/肾脏受累的高风险的患者

  11. 经过以下任何程序或在前6个月内经历以下任何条件：

    • 冠状动脉搭桥
    • 血管成形术
    • 血管支架
    • 心肌梗塞
    • 心绞痛
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会类≥2）
    • 需要连续治疗的心室心律失常
    • 室外心律不齐，包括心房颤动，不受控制
    • 出血或血栓形成中风，包括短暂性缺血发作或任何其他CNS出血

  12. 以下任何心脏标准：

    • 心肌病，心肌炎或心力衰竭的病史
    • 在没有心脏起搏器的情况下，从3个ECG获得的平均静止校正QT间隔（QTCF）≥470毫秒
    • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床上重要的异常（例如，完整的左束分支块，第三级心脏块，间歇性或持续的束支块，AV II-II-II-II-II或临床上明显的鼻窦暂停）
    • 任何增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如心力衰竭，低核血症，先天性长QT综合征或长QT综合征的家族史或40岁以下的未解释的突然死亡
  13. 筛选LVEF≤50％的异常回声
  14. 对聚乙烯乙二醇（PEG）的高敏史，具有类似化学结构或类似于AZD0466或其他BH3类似的化学结构或类别的药物或其他BH3模拟的史
  15. 哺乳，母乳喂养或妊娠阳性测试

  16. 患者的先前历史记录了另一种威胁生命的恶性肿瘤≤2年前研究药物之前的病史，除了：

    • 治疗治疗的恶性肿瘤在筛查之前没有超过2年的活性疾病的证据，而治疗医师则觉得自己复发的风险很低。
    • 经过足够治疗的易藤性恶性黑色素瘤，没有当前疾病的证据或足够控制的非黑质性皮肤癌
    • 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据
  17. 不允许遵守协议的心理，家庭，社会学或地理条件
  18. 研究者或医疗监测仪的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究

ARM的排除标准低于TLS（剂量升级）：

  1. IR或HR开发TLS的患者，包括：

    • T细胞，弥漫性大B细胞，周围T细胞，转化和地幔细胞（胚泡变体）淋巴瘤患者患有LDH˃ULN
    • 早期和晚期伯基特淋巴瘤或淋巴细胞淋巴瘤患者
    • ALL，CLL，Richter's综合征，AML，AML次要，MDS和慢性脊髓细胞性白血病（CMML）
  2. TLS风险较低的患者患有明显的肾功能障碍和/或肾脏受累。 CRCL˂80mL/min和/或具有较高肿瘤负担的患者可以作为TLS IR或HR患者处理。

ARM B IR和HR TLS的排除标准（剂量升级）：

  1. 发育中的TLS HR血液学恶性肿瘤的患者被排除在前三个队列中。这包括：

    • 所有白细胞（WBC）的患者在过去24小时内无HU或WBC计数˂100x 10^9/L均无HU，均与LDH≥2x ULN伴随
    • WBC计数≥100x 10^9/L的AML患者在过去的48小时中无HU
    • 急性伯基特白血病患者
  2. TLS患有IR疾病的患者也表现出明显的肾功能障碍，即通过Cockcroft-Gault方法计算的CRCL，如果由研究者​​酌情归类为高风险
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18年至130年（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04214093
其他研究ID编号ICMJE D8240C00003
参考文献661（其他标识符：Sarah Cannon Development Innovations，LLC）
有数据监测委员会不
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：是的
研究美国FDA调节的设备产品：不
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：是的
计划描述：合格的研究人员可以要求通过请求门户从阿斯利康（Astrazeneca）组的公司访问Astrazeneca集团的匿名个人患者级数据。所有请求将根据AZ披露承诺进行评估：https：//astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclopure。
大体时间：根据对EFPIA Pharma数据共享原则的承诺，阿斯利康将达到或超过数据可用性。有关时间表的详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上删除我们的披露承诺。
访问标准：批准后，阿斯利康将在批准的赞助商工具中提供对识别的单个患者级数据的访问。在访问请求的信息之前，必须达到签名的数据共享协议（数据配件的不可谈判的合同）。此外，所有用户都需要接受SAS MSE的条款和条件才能获得访问权限。有关更多详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上查看披露声明。
URL： https://astrazenecagroup-dt.pharmacm.com/dt/home
责任方阿斯利康
研究赞助商ICMJE阿斯利康
合作者ICMJE不提供
研究人员ICMJE不提供
PRS帐户阿斯利康
验证日期2021年5月

国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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