• pH 1B：确定每种组合的安全性和耐受性[时间框架：在周期结束时评估（每个周期为28天）]
  通过审查1Safety和abiratametamide commininate compination-tazemetostat，与TazeMetostat合格的DLT合格，将TazeMetostat与enzalutamide与enzalutamide或Abiraterone/prednisone结合使用的安全性和耐受性，与abiraTostat的耐受性相结合。强的松
• pH 1B：为每种组合选择TazeMetostat的建议的2阶段2剂量（RP2D）[时间范围：1周期/28天]
  基于药代动力学（PK）和药效学参数以及疗效以及每种组合的总体耐受性（含有enzalutamide或tazemetostat的TazeMetost，带有abiraterone/pernisone）
• PH 2：通过评估放射学进展的自由生存的变化，确定将TazeMetostat与Enzalutamide相比，将TazeMetostat与Enzalutamide相比的好处[循环3、5、7、10和13周期后的第1天，以及循环13之后的每12周。 1年（每个周期为28天）]
  根据前列腺癌临床试验工作组3（PCWG3）骨骼或软组织进展标准的前列腺癌临床试验，通过变化射线照相进展自由生存（RPF）评估

• pH 1B：通过审查剂量限制毒性来确定每种组合的安全性和耐受性。 [时间范围：在第1周期（28天）中，符合协议定义的DLT资格的治疗急需不良事件的发病率和严重性]
  TazeMetostat与enzalutamide或Abiraterone/泼尼松的安全性和耐受性
• pH 1B：为每种组合选择建议的2阶段2剂量（RP2D）[时间范围：1周期/28天]
  基于药代动力学（PK）和药效学参数以及疗效以及每种组合的总体耐受性

• 确定将TazeMetostat与enzalutamide或abiraterone/pernisone（阶段1B）相结合的好处，并在与单独的enzalutamide相比将TazeMetostat与enzalutamide组合与enzalutamide相比（第2阶段） - PSA变化[时间框架：在每个周期的第1天进行评估的时间范围：年（每个周期为28天）]
  已确认的前列腺特异性抗原（PSA）反应将定义为从基线到最低基线后PSA结果降低≥50％
• 确定将TazeMetostat与enzalutamide或abiraterone/pernisone（阶段1B）相结合的好处，并在与单独的enzalutamide相比将TazeMetostat与enzalutamide组合与enzalutamide相比（第2阶段） - PSA变化[时间框架：在每个周期的第1天进行评估的时间范围：年（每个周期为28天）]
  PSA的进展定义为从基线到PSA进展的日期≥25％，每个PCWG3标准
• 确定将TazeMetostat与enzalutamide或abiraterone/泼尼松（第1B期）结合的好处，并与单独的乙酰胺（2阶段）（第2阶段）相比，将TazeMetostat与enzalutamide合并到恩扎拉塔氨酰胺的好处 - 第一个与第一个骨架相关事件（SRE）[SRE）如果在基线时在临床上表示，则平均一年。这是给出的
  将评估从随机分组到第一SRE的时间。
• 确定将TazeMetostat与enzalutamide或abiraterone/pernisone（阶段1B）相结合的好处，并在与单独的Enzalutamide相比将TazeMetostat与enzalutamide组合与enzalutamide相比（第2阶段） - ORR [时间框架：在每个周期的第1天评估一年的时间： （每个周期为28天）]
  评估每个PCWG3标准的客观响应率（ORR）和RECIST 1.1指南
• 确定将TazeMetostat与恩扎拉胺或阿比罗酮/泼尼松（阶段1B）相结合的好处，以及与单独的enzalutamide相比，将TazeMetostat与enzalutamide合并与恩扎拉胺的益处（第2阶段） - DCR- DCR [时间框架：治疗时6个月评估]
  评估疾病控制率（DCR），每个PCWG3标准没有射线照相进展，没有明确的临床进展或死亡
• 通过评估PK数据评估研究药物组合的安全性和耐受性[时间范围：将在周期1和2的第1天进行评估TazeMetostat的1B PK PK。 ，3、5和10。（每个周期为28天）]
  从血液收集中评估TazeMetostat的PK
• 通过评估PK数据来评估研究药物组合的安全性和耐受性[时间范围：将在Cycles 1和2的第1天评估enzalutamide阶段1B PK。 3、5和10。（每个周期为28天）]
  通过抽血收集来评估enzalutamide的PK
• 通过评估PK数据来评估研究药物组合的安全性和耐受性[时间范围：Abiraterone/泼尼松的1B阶段PK将在周期1和2的第2天进行评估。（每个周期为28天）]
  通过收集血液收集的阿比罗酮/泼尼松的PK
• 评估还原循环肿瘤细胞（CTC）的速率[时间框架：在筛选时，在周期1、2、3、4、5、7、10和13的第1天评估（每个周期是28天）和治疗后（上次剂量后30天）]
  评估从具有可检测数量的CTC的状态减少循环肿瘤细胞（CTC）的速度
• 评估CTC响应率[时间范围：在筛选时评估，第1天的1、2、3、4、5、7、10、13（每个周期为28天）和治疗后（最后剂量后30天）这是给出的
  评估CTC响应率的定义，这是CTC数量降低≥30％的基线。
• 仅阶段2：与单独的enzalutamide相比，要确定将TazeMetostat与enzalutamide合并的好处，将评估生活质量（QOL）。 [时间范围：在筛查时进行评估，第3、5、7、10、13周期的第1天（每个周期为28天）和处理后（最后剂量后30天）]
  生活质量（QOL），如基线在FACT-P功能福祉子量表（FWB）中评估所评估的
• 仅阶段2：与单独的enzalutamide相比，要确定将TazeMetostat与enzalutamide合并的好处，将评估生活质量（QOL）。 [时间范围：在筛查时进行评估，第3、5、7、10、13周期的第1天（每个周期为28天）和处理后（最后剂量后30天）]
  生活质量（QOL）通过简短疼痛库存（BPI）简短形式评估的生活质量（QOL）
• 仅阶段2：与单独的enzalutamide相比，要确定将TazeMetostat与enzalutamide合并的好处，将评估生活质量（QOL）。 [时间范围：在筛查时进行评估，第3、5、7、10、13周期的第1天（每个周期为28天）和处理后（最后剂量后30天）]
  生活质量（QOL）通过EQ-5D-5L视觉模拟量表中基线的变化评估。

• PSA≥50％的响应率[时间范围：平均一年评估每个周期。这是给出的
  确认的PSA响应将定义为从基线到最低基线PSA结果的PSA降低≥50％，并连续评估
• PSA进展的时间[时间范围：平均评估每个周期一年。这是给出的
  PSA进展定义为高于NADIR（或PSA值在第17周没有下降的受试者的基线值）的增加≥25％，并且绝对增加≥2μg/L（2 ng/ml）（或基线值）
• 第一次与骨骼有关的事件（SRE）[时间范围：在筛查期间和每9周期间，如果在基线时进行临床指示，平均为一年。这是给出的
  将评估从随机分组到第一SRE的时间。 SRE被定义为放射疗法或手术对骨骼，病理骨折，脊髓压缩或抗肿瘤治疗的变化以治疗骨痛
• ORR和最佳总体软组织响应[时间范围：在筛查时进行评估，并且在最初6个月内每9周进行一次评估，然后每12周平均每12周，平均一年。这是给出的
  ORR根据PCWG3标准和MRECIST 1.1指南定义
• 疾病控制率[时间范围：筛查到6个月的学习治疗时]
  每个PCWG3，明确的临床进展或死亡没有射线照相进展
• 开始随后的抗塑性细胞毒性化学疗法的时间[时间范围：研究持续时间，平均一年。这是给出的
  对数秩检验将用于将时间与随后的抗肿瘤细胞毒性化学疗法进行比较，分别与enzalutamide或Abiraterone/Abiraterone/prednisone和enzalutamide或Abiroterone/Abiroterone/prednisone治疗，在TazeMetostat之间进行随后的抗肿瘤性细胞毒性化学疗法。
• 进一步评估治疗伴随不良事件的发生率，以确保每种组合的安全性和耐受性[时间范围：从随机分组到射线照相进展，长达一年。这是给出的
  与enzalutamide或tazemetostat与阿比罗酮/泼尼松组合的TazeMetostat
• 从等离子体浓度曲线曲线从时间0到上次可量化浓度（AUC0-LAST），评估血浆浓度时间曲线下的tazemetostat，enzalutamide和abiraterone的药代动力学。 [时间范围：在第1、2和21天对第1周期进行评估；和第2周期第1天（每个周期为28天）。这是给出的
  当与恩扎拉丁胺和阿比罗酮/泼尼松组合使用时，评估tazemetostat的PK，以及enzalutamide和abiraterone的PK，与tazemetostat结合使用。
• 通过最大血浆浓度（CMAX）评估TazeMetostat，enzalutamide和abiraterone的药代动力学。 [时间范围：在第1、2和21天对第1周期进行评估；和第2周期第1天（每个周期为28天）。这是给出的
  当与enzalutamide和abiraterone/pernisone以及enzalutamide和abiraterone的PK结合使用时，评估TazeMetostat的PK与TazeMetostat一起给药时
• 评估tazemetostat，enzalutamide和abiraterone的药代动力学按CMAX：最大血浆浓度。 [时间范围：在第1、2和21天对第1周期进行评估；和第2周期第1天（每个周期为28天）。这是给出的
  当与enzalutamide和abiraterone/pernisone以及enzalutamide和abiraterone的PK结合使用时，评估TazeMetostat的PK与TazeMetostat一起给药时
• 评估循环肿瘤细胞的转化率[时间范围：评估研究持续时间的每个周期，平均一年。这是给出的
  在以不利的CTC（每7.5 mL血液）5个或更多细胞）进入研究的受试者中，转化为有利状态的受试者被定义为每7.5 ml血液的4个或更少的细胞。 CTC转换率是转换为有利状态的受试者的比例（根据PCWG3标准）。
• 评估CTC 30％的响应率[时间范围：在研究持续时间内评估每个周期，平均一年。这是给出的
  CTC 30％的响应定义为在接受不利的CTC进行研究的受试者中，基线的CTC数量≥30％降低。

• 药物：TazeMetostat
  TazeMetostat（EPZ-6438）是组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2基因的选择性小分子抑制剂
  其他名称：

  • EPZ-6438
  • E7438
• 药物：阿比罗酮/泼尼松
  每天两次口服泼尼松5毫克，每天两次口服1,000毫克（两个500毫克片剂或四个250毫克片剂）每天口服一次。
  其他名称：Zytiga
• 药物：enzalutamide
  每天口服enzalutamide 160 mg（四个40毫克胶囊）
  其他名称：xtandi

• 实验：阶段1b：tazemetostat与阿比罗酮/泼尼松结合
  在第1B期中，阿比罗酮/泼尼松将在第1天周期1天和tazemetostat进行1天2天2
  干预措施：

  • 药物：TazeMetostat
  • 药物：阿比罗酮/泼尼松
• 实验：阶段1B：TazeMetostat与enzalutamide结合
  在第1B期中，enzalutamide将在第1天周期进行给药，并在第1天周期的TazeMetostat进行
  干预措施：

  • 药物：TazeMetostat
  • 药物：enzalutamide
• 实验：第2阶
  在第2阶段，enzalutamide和tazemetostat将在第1天周期进行管理
  干预措施：

  • 药物：TazeMetostat
  • 药物：enzalutamide
• 主动比较器：第2阶段：仅Enzalutamide
  在第2阶段，enzalutamide将在第1天周期进行管理
  干预：药物：恩扎拉胺

纳入标准：

1. 同意时的年龄≥18岁。
2. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0至1（附录
3. 预期寿命> 3个月。
4. 在组织学或细胞学上证实的前列腺腺癌。还允许前列腺的小细胞或神经内分泌肿瘤。

5. PCWG3标准用于研究进入的医学或手术cast割（即，耐castration-Prostate Cancer [CRPC]）的进行性疾病。

   • 通过PSA上升或
   • 每个恢复1.1或
   • 自上次全身疗法开始以来，通过观察2个新骨病变的疾病进展的证据。

6. 通过以下成像记录的转移性前列腺癌疾病

   •通过CT/MRI成像进行骨扫描或通过软组织疾病（按RECIST 1.1）进行的骨骼病变必须进行双侧骨切除术或愿意继续GNRH类似物或对手。

7. 先前用第二代雄激素抑制剂治疗如下：

   • 对于以前未经治疗或在第二代雄激素抑制剂（阿比替顿，恩扎拉酰胺或apalutamide）上进行的1B期，或在第二代抑制剂上进展
   • 对于第2阶段的随机成分（即，含有恩扎拉胺的治疗组），该研究以前在阿比罗酮上进行了进展。

排除标准：

1. 已知的症状性脑转移

2. 在开始研究治疗的第1天之前，使用以下任何一种前列腺癌治疗前列腺癌：

   • 第一代：AR拮抗剂（例如，Bicalutamide，Nilutamide，Flutamide）在4周内。
   • 5-α-还原酶抑制剂，酮康唑，雌激素（包括二乙基甲醇）或孕酮在2周内。
   • 化学疗法（除非纳入标准＃10中的允许除外）在3周内。
   • 在4周内先前的放射性核素治疗。
   • 在第一个计划的TazeMetostat剂量之前的28天内，临床研究中的另一种介入产品或标准药物
   • 对于第二阶段的受试者，仅将第二代雄激素抑制剂enzalutamide随机分配给恩扎拉胺治疗臂之一
3. 严重的并发疾病，感染或合并症，在调查人员的判断中，这将使受试者不适合入学
4. 曾先前暴露于Zeste同源2的增强剂的TazeMetostat或其他抑制剂。