• 无复发期[时间范围：12个月]
  确定复发的自由。
• 磁共振成像（MRI）结果[时间范围：24个月]
  新的或新/扩大的T2病变的平均数量，以及增强病变的Gadolinium（GD）。

• 扩大的残疾状况量表：神经残疾结果[时间范围：24个月]
  扩大的残疾状态量表（EDSS）将用于衡量神经疾病的积累。基线的EDS变化将在第12个月和第24个月报告。EDSS量表在0.5单位增量中的0到10，代表更高的残疾水平。 EDSS步骤1.0至4.5是指能够在没有任何帮助的情况下行走的MS的人，并且基于八个功能系统（FS）的损害的措施：肌肉无力或难以移动四肢，共济失调，失去平衡，协调或震颤，震颤或震颤，语音，吞咽和眼球震颤，麻木或感觉的丧失，肠和膀胱功能，视觉和记忆问题的问题，其他功能系统（FS）代表大脑中神经元网络，负责特定任务的神经元网络。每个FS的评分为0（无残疾）至5或6（更严重的残疾）。 EDSS步骤5.0至9.5是通过行走障碍来定义的。
• 磁共振成像（MRI）结果[时间范围：24个月]
  新的或新/扩大的T2病变的平均数量，以及增强病变的Gadolinium（GD）。

这将是一个开放式标签，单臂，多中心，协作第4期研究，旨在在用纳塔尔苏单抗治疗后，在具有复发形式的多发性硬化症的患者中对cladribine片的过渡产生假设，包括复发性多发性硬化症（包括复发性多发性硬化症）（ RRMS）和主动次要进行多发性硬化症（SPM）。

这项介入研究的总持续时间将为2年，但是在第二次治疗过程之前，需要额外时间（最多6个月）才能恢复绝对淋巴细胞计数（ALC）至800个细胞/UL的患者将遵循最高为了在第二年的治疗课程启动后进行整整第二年的随访（在某些患者的总研究期限长达30个月）。总共有40名具有复发形式的MS的研究参与者包括RRMS和Active SPM，按照批准的美国处方信息（USPI）符合用克拉德林片治疗的标准，将在多达三个中心注册美国。根据批准的USPI（EMD Serono，2019年），所有研究参与者将在第1年和第2年接受克拉德替宾10 mg片剂的治疗。克拉德替宾10毫克片剂将作为商业材料提供。甲酸滨片片的治疗旨在在最后一次输注纳塔尔苏单抗（例如，14天的“洗涤”）后约14天，最高允许的擦洗周期不超过四个星期。

• Hartung HP，Graf J，Aktas O，Mares J，Barnett MH。多发性硬化症的诊断：2017年麦当劳标准的修订 - 连续性和变化。 Curr Opin Neurol。 2019年6月; 32（3）：327-337。 doi：10.1097/wco.0000000000000699。审查。
• Polman CH，Reingold SC，Edan G，Filippi M，Hartung HP，Kappos L，Lublin FD，Metz LM，McFarland HF，O'Connor PW，Sandberg-Wollheim M，Thompson AJ，Weinshenker BG，Wolinsker BG，Wolinsky JS。多发性硬化症的诊断标准：2005年对“麦当劳标准”的修订。 Ann Neurol。 2005年12月; 58（6）：840-6。审查。
• Polman CH，Reingold SC，Banwell B，Clanet M，Cohen JA，Filippi M，Fujihara K，Havrdova E，Hutchinson M，Kappos L，Lublin FD，Montalban X，O'Conconnor P，Sandberg-Wollheim M，Thompson AJ，Waubant E，Weinshenker B，Wolinsky JS。多发性硬化症的诊断标准：2010年对麦当劳标准的修订。 Ann Neurol。 2011年2月； 69（2）：292-302。 doi：10.1002/ana.22366。
• Lublin FD，Reingold SC，Cohen JA，Cutter GR，SørensenPS，Thompson AJ，Wolinsky JS，Balcer LJ，Balcer LJ，Banwell B，Barkhof F，Barkhof F，Bebo B JR，Calabresi PA，Calabresi PA，Clanet M，Comi G，Comi G，Fox RJ，Fox RJ，Freedman MS，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman，Goodman AD，Inglese M，Kappos L，Kieseier BC，Lincoln JA，Lubetzki C，Miller AE，Montalban X，O'Connor PW，Petkau J，Pozzilli J，Rudick RA，Rudick RA，Sormani MP，StüveO，Waubant E，Polman e，Polman ch。定义多发性硬化症的临床过程：2013年修订。神经病学。 2014年7月15日； 83（3）：278-86。 doi：10.1212/wnl.0000000000000560。 EPUB 2014年5月28日。
• Shirani A，StüveO。Natalizumab用于多发性硬化症：一个例子是转化神经免疫学的影响。 J免疫。 2017年2月15日； 198（4）：1381-1386。 doi：10.4049/jimmunol.1601358。审查。
• Shirani A，StüveO。Natalizumab：从长凳到床边的观点。冷弹态透视医学。 2018年12月3日； 8（12）。 PII：A029066。 doi：10.1101/cshperspect.A029066。审查。
• StüveO，Marra CM，Jerome KR，Cook L，Cravens PD，Cepok S，Frohman EM，Phillips JT，Arendt G，Hemmer B，Hemmer B，Monson NL，Racke MK。用纳他珠单抗治疗的多发性硬化症患者的免疫监测。 Ann Neurol。 2006年5月； 59（5）：743-7。
• StüveO，Marra CM，Bar-Or A，Niino M，Cravens PD，Cepok S，Frohman EM，Phillips JT，Arendt G，Jerome KR，Cook L，Cook L，Grand'Maison F，Hemmer B，Hemmer B，Monson NL，Racke Mk。在脑脊液中的脑脊液中的CD4+/CD8+ T细胞比例改变了多发性硬化症患者的脑脊液。拱神经。 2006年10月； 63（10）：1383-7。
• Stüve O, Cravens PD, Frohman EM, Phillips JT, Remington GM, von Geldern G, Cepok S, Singh MP, Tervaert JW, De Baets M, MacManus D, Miller DH, Radü EW, Cameron EM, Monson NL, Zhang S, Kim R，Hemmer B，Racke MK。停止纳他珠单抗治疗后14个月后，免疫，临床和放射状态。神经病学。 2009年2月3日； 72（5）：396-401。 doi：10.1212/01.wnl.0000327341.89587.76。 Epub 2008 11月5日。
• Del Pilar Martin M，Cravens PD，Winger R，Frohman EM，Racke MK，Eagar TN，Zamvil SS，Weber MS，Hemmer B，Karandikar NJ，Kleinschmidt-Demasters BK，StüveO。脑血管周围空间中的细胞由于纳他蛋白单抗。拱神经。 2008年12月; 65（12）：1596-603。 doi：10.1001/Archneur.65.12.noc80051。 Epub 2008年10月13日。
• Yao K，Gagnon S，Akhyani N，Williams E，Fotheringham J，Frohman E，Stuve O，Monson N，Racke MK，Jacobson S. Natalizumab中人疱疹病毒6的重新激活，治疗了多发性硬化症患者。 PLOS一个。 2008年4月30日； 3（4）：E2028。 doi：10.1371/journal.pone.0002028。
• StüveO，Bennett JL。用于在炎症性疾病中使用纳塔利扎单抗（tysabri）的药理特性，毒理学和科学原理。 CNS Drug Rev. 2007春季； 13（1）：79-95。审查。
• Cutter GR，StüveO。风险分层是否会降低与Natalizumab相关PML的风险？证据在哪里？多砂型。 2014年9月; 20（10）：1304-5。 doi：10.1177/1352458514531843。 EPUB 2014年5月8日。
• 伯杰（Berger Jr），福克斯（Fox）RJ。到：重新评估与Natalizumab相关PML的风险。 J Neurovirol。 2016年8月22日（4）：536-537。
• 伯杰（Berger Jr），福克斯（Fox）RJ。重新评估与纳塔尔苏单抗相关的PML的风险。 J Neurovirol。 2016年8月22日（4）：533-5。 doi：10.1007/s13365-016-0427-6。 EPUB 2016 2月3日。 2016年8月22日（4）：536-7。
• Krumbholz M，Meinl I，KümpfelT，Hohlfeld R，Meinl E.纳塔尔济妥珠单抗不成比例地增加了多发性硬化症中循环的前B和B细胞。神经病学。 2008年10月21日； 71（17）：1350-4。 doi：10.1212/01.wnl.0000327671.91357.96。
• KivisäkkP，Healy BC，Viglietta V，Quintana FJ，Hootstein MA，Weiner HL，Khoury SJ。 Natalizumab处理与促炎T细胞的外围隔离有关。神经病学。 2009年6月2日； 72（22）：1922-30。 doi：10.1212/wnl.0b013e3181a8266f。
• Polman CH，O'Connor PW，Havrdova E，Hutchinson M，Kappos L，Miller DH，Phillips JT，Lublin FD，Giovannoni G，Wajgt A，Toal M，Lynn F，Panzara F，Panzara MA，Sandrock AW;确认调查人员。 Natalizumab的随机，安慰剂对照试验，用于复发多发性硬化症。 N Engl J Med。 2006年3月2日； 354（9）：899-910。
• Rudick RA，Stuart WH，Calabresi PA，Confavreux C，Galetta SL，Radue EW，Lublin FD，Weinstock-Guttman B，Wynn DR，Lynn F，Panzara MA，Sandrock AW；哨兵调查人员。 Natalizumab加上干扰素β-1A，用于复发多发性硬化症。 N Engl J Med。 2006年3月2日； 354（9）：911-23。
• Warnke C，Wiendl H，Hartung HP，StüveO，Kieseier BC。鉴定靶标和新的发展多发性硬化症的新事态发展 - co在甲别宾上。毒品Devel ther。 2010年7月21日； 4：117-26。审查。
• Carson DA，Kaye J，Seegmiller JE。淋巴特异性毒性在腺苷脱氨酶缺乏症和嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症中：核苷激酶的可能作用。 Proc Natl Acad Sci US A. 1977年12月; 74（12）：5677-81。
• Carson DA，Wasson DB，Taetle R，YuA。2-氯脱氧腺苷对静止和增殖的人类淋巴细胞的特异性毒性。血。 1983年10月； 62（4）：737-43。
• Sipe JC。克拉德替宾片：一种潜在的新的短道年度治疗，用于复发多发性硬化症。专家Rev Neurother。 2010年3月; 10（3）：365-75。 doi：10.1586/ern.10.12。审查。
• LILIEMARK J.甲状腺替宾的临床药代动力学。 Clin Pharmacokinet。 1997年2月； 32（2）：120-31。审查。
• Kawasaki H，Carrera CJ，Piro LD，Saven A，Kipps TJ，Carson DA。脱氧胞苷激酶和细胞质5'-核苷酸酶与2-氯氧化丙氨酸的化学治疗疗效的关系。血。 1993年2月1日； 81（3）：597-601。
• Griffig J，Koob R，Blakley RL。人淋巴细胞细胞中2-氯氧化丙氨酸抑制DNA合成的机制。癌症。 1989年12月15日; 49（24 pt 1）：6923-8。
• Leist TP，Comi G，Cree BA，Coyle PK，Freedman MS，Hartung HP，Vermersch P，Casset-Semanaz F，Scaramozza M；早期MS（Oracle MS）研究组的口服甲别宾。口服cladribine在第一次脱髓鞘事件（Oracle MS）的患者中转化为临床上确定的多发性硬化症的时间：3期随机试验。柳叶刀神经。 2014年3月; 13（3）：257-67。 doi：10.1016/s1474-4422（14）70005-5。 EPUB 2014 2月4日。
• Giovannoni G，Comi G，Cook S，Rammohan K，Rieckmann P，SoelbergSørensenP，Vermersch P，Chang P，Hamlett A，Hamlett A，Musch B，Greenberg SJ；清晰研究小组。口服氯丁替比的安慰剂对照试验，用于复发多发性硬化症。 N Engl J Med。 2010年2月4日； 362（5）：416-26。 doi：10.1056/nejmoa0902533。 Epub 2010 1月20日。
• Giovannoni G，Soelberg Sorensen P，Cook S，Rammohan K，Rieckmann P，Comi G，Comi G，Dangond F，Adeniji AK，Vermersch P. Cladribine片剂在复发性多发性硬化症患者中的安全性和功效清晰度研究。多砂型。 2018年10月； 24（12）：1594-1604。 doi：10.1177/1352458517727603。 EPUB 2017年9月5日。
• Leist TP，VermerschP。甲别宾在多发性硬化症治疗中的潜在作用：口服片剂配方的临床经验和开发。 Curr Med res意见。 2007年11月； 23（11）：2667-76。审查。
• Kopadze T，Dehmel T，Hartung HP，StüveO，Kieseier BC。 Mitoxantrone抑制免疫能力细胞的体外迁移：一种治疗多发性硬化症治疗功效的可能机制。拱神经。 2006年11月； 63（11）：1572-8。
• Mitosek-Szewczyk K，Stelmasiak Z，Bartosik-psujek H，Belniak E.甲基丁替宾对多发性硬化症中可溶性粘附分子的影响。 Acta Neurol Scand。 2010年12月; 122（6）：409-13。 doi：10.1111/j.1600-0404.2010.01330.x。
• Janiec K，Wajgt A，Kondera-Anasz Z.免疫抑制性cladribine治疗对慢性进行性多发性硬化症患者的两年临床试验中血清白细胞系统的影响。 Med Sci Monit。 2001 Jan-Feb; 7（1）：93-8。
• De Stefano N，Giorgio A，Battaglini M，De Leucio A，Hicking C，Dangond F，Giovannoni G，Sormani MP。脑萎缩率降低与用克拉德替比片治疗的多发性硬化症患者的残疾进展风险降低有关。多砂型。 2018年2月； 24（2）：222-226。 doi：10.1177/1352458517690269。 Epub 2017年1月31日。
• Comi G，Cook SD，Giovannoni G，Rammohan K，Rieckmann P，SørensenPS，Vermersch P，Hamlett AC，Viglietta V，Greenberg SJ。在清晰度研究中，用甲米替替啶片可用于多发性硬化症的MRI结局。 J Neurol。 2013年4月； 260（4）：1136-46。 doi：10.1007/s00415-012-6775-0。 Epub 2012年12月21日。
• Comi G，Cook S，Rammohan K，Soelberg Sorensen P，Vermersch P，Adeniji AK，Dangond F，Giovannoni G.克拉德替伯片对复发性多发性硬化症患者的MRI活性结果的长期影响：透明性扩展研究。 ther Adv Neurol疾病。 2018年1月23日； 11：1756285617753365。 doi：10.1177/1756285617753365。 2018年环保。
• Freedman MS，Leist TP，Comi G，Cree BA，Coyle PK，Hartung HP，Hartung HP，Vermersch P，Damian D，Dangond F. Cladribine片剂在CIS患者中的疗效回顾性地分配了MS的诊断：使用Oracle-oracle-- Oracle-- MS研究。多砂型J Exp Transl Clin。 2017年10月9日； 3（4）：2055217317732802。 doi：10.1177/2055217317732802。 2017年10月至12日。
• Kurtzke JF。多发性硬化症中的神经系统障碍的评级：残疾状态量表（EDSS）的扩大。神经病学。 1983年11月； 33（11）：1444-52。
• Meyer-Moock S，Feng YS，Maeurer M，Dippel FW，Kohlmann T.对残疾状态量表（EDSS）的系统文献综述和有效性评估和多发性硬化性多发性硬化症患者的多发性硬化功能复合（MSFC）。 BMC神经。 2014年3月25日； 14：58。 doi：10.1186/1471-2377-14-58。审查。

纳入标准：

符合以下纳入标准的患者将有资格参加研究：

1. 年龄在18至60岁之间，包括。
2. MS的复发形式的诊断，包括RRM和Active SPM，被诊断为麦当劳标准2005，2010和/或/或2017（1-3）
3. EDSS 0-5.5（功能系统在脑功能（或精神）功能以及肠和膀胱功能中的变化不用于确定协议资格的EDSS）。
4. 至少有12个月的连续纳他蛋白单抗治疗（300 mg/d），包括接受纳塔利扎单抗延长间隔给药的患者（例如，每4周的输注少）。
5. 任何复发至少在入学前28天的复发病史。
6. 重40公斤或更多。
7. 生育潜力的女性受试者必须使用有效的避孕方法，以防止怀孕4周，然后再启动克拉德替宾片，并且必须同意在上一剂剂量后至少6个月继续进行足够的避孕方法。使用全身作用激素避孕药的妇女应在克拉德申治疗期间添加一种障碍法，并在每个治疗年份的最后一个剂量后至少4周。
8. 女性受试者不得怀孕；在最后剂量后至少10天，女性受试者不得哺乳或母乳喂养。
9. 男性受试者必须愿意在给药期间和最后剂量后六个月使用避孕套。另外，他们的女性伴侣必须使用另一种形式的避孕（例如，静脉内装置[iud]，带有杀精子剂的屏障方法，或在给药后六个月后六个月最后剂量。
10. 了解并能够遵循研究方案要求和评估。
11. 愿意根据《健康保险可移植性法案》（HIPPA）提供自愿和知情同意书。

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者将没有资格参加该研究：

1. 基于临床医生的自由裁量权的纳塔尔济珠单抗失败。
2. 不是主动进行的MS（4）。
3. 诊断PML或任何怀疑PML。
4. 诊断临床孤立综合征
5. 已知对甲别宾的超敏反应。
6. 任何事先暴露于甲别宾。
7. 淋巴细胞计数不在当地医院实验室的正常范围内。
8. 以前或当前暴露于Mitoxantrone，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺，骨髓抑制作用，总淋巴样辐射。
9. 在入学前28天内接受口服或全身性皮质类固醇治疗。
10. 接受细胞因子基碱治疗，静脉内免疫球蛋白（IVIG）或血浆体性，在入学前3个月。
11. 在研究入学前的28天内，血小板计数或中性粒细胞计数低于正常范围的下限。
12. HIV或乙型肝炎阳性的阳性抗体测试或乙型肝炎表面抗原测试和/或IgG和/或IgM的核心抗体测试。
13. 结核病病史（TB），存在活性结核病或潜在结核病，如当地实践标准（例如，成像（例如，胸部X射线，胸部CT扫描，MRI）和/或阳性Qualtiferon-TB Gold Test和/或/或/或或/或或/或皮肤测试和/或临床检查，或者过去任何时候都患有潜在的结核病疾病。
14. 免疫功能低下的受试者，包括当前接受免疫抑制或骨髓抑制治疗的受试者，例如，例如，单克隆抗体，甲氨蝶呤，环磷酰胺，环孢霉素或硫唑嘌呤，或对皮质类固醇的长期使用。
15. 主动恶性肿瘤或恶性肿瘤史。
16. 在甲虫片剂给药之前的6周内，接收了现场疫苗，或打算在试验期间接种实时疫苗接种。在最后剂量的甲酸啶片之后，只要受试者的白细胞计数不在正常范围内，受试者应避免使用活疫苗。
17. 对Gadolinium和/或任何其他禁忌症过敏或过敏，以执行MRI。

18. 具有任何肾脏条件，可以排除gadolium的施用（例如急性或慢性严重肾功能不全（GFR <30 mL/min/min/1.73m2）

    -