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新辅助化学放射疗法与局部晚期食道癌（T+TP）中的PD-1抗体结合
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 食道癌 | 药物：Teripalimab | 阶段2 |
食管癌在全球排名第八大癌症。这是男性中的第三位，在中国第五名，其中食管鳞状细胞癌占90％。
新辅助治疗食管癌越来越多地得到证据的支持。但是，新辅助治疗的结果并不完全一致。大多数关于食管癌的新辅助治疗数据的研究是从西方人群中获得的，那里的食管腺癌和食管胃结腺癌更为普遍，样本量相对较小。根据对随机对照试验的报告结果的荟萃分析，并发化学放疗的病理完全反应率比单独作为新辅助治疗的化学疗法更高。然而，新辅助化学疗法的3年生存率仅显示出鳞状细胞癌患者的优势（56.8％vs42.8％），但腺癌患者（46.3％VS41.0％）没有显着差异。新辅助化疗后食管癌的病理完全缓解率相对较低。
可以看出，与邻近的正常上皮细胞相比，在食管鳞状细胞癌中，编程死亡配体1的阳性表达更为常见，而编程的死亡配体1倾向于过表达。较晚的肿瘤的T阶段，正表达速率越高。另外，编程的死亡配体1表达与淋巴转移显着相关。因此，编程的死亡配体1表达可以促进肿瘤进展。治疗后，具有程序性死亡配体1表达患者的复发率较高，并且术后完全病理缓解率较低，在编程死亡配体-1阳性患者中。此外，阳性编程的死亡配体1表达也降低了放射疗法的敏感性，这可能是PD-L1表达阳性的患者预后不良的因素。值得一提的是，临床治疗将影响食管癌组织中编程死亡配体1的表达水平。新辅助同时性化学疗法可以显着上调ESCC中编程死亡配体1的表达，而新辅助化学疗法可以下调PD-L1的表达。然而，放疗可以上调食管癌细胞中编程死亡配体1的表达水平，这与放射剂量正相关，并且抗PD-L1治疗和放射疗法的组合可以导致肿瘤细胞裂解增加，这会导致增加还表明了肿瘤的全面治疗的重要性。
关于用PD-1 / PD-L1抑制剂治疗食道癌的研究相对较少。 Keynote-059在pembrolizumab的II期临床试验中招募了259例晚期胃或胃食食管癌患者，客观缓解率为11.6％，完全缓解率为2.3％，中位反应持续时间为8.4个月。在两个程序性死亡配体-1阳性患者和阴性患者中都观察到持续的客观反应率，并且不良反应是可以忍受的。
抗PD-1 / PD-L1治疗在食管癌治疗中的功效和安全性仍然需要大量临床研究才能进一步证实。这项研究将评估术前免疫检查点治疗的安全性和可行性，并在患有局部晚期食管鳞状细胞癌患者的同时进行化学放疗以及同时进行化学放疗。这项研究将提供有价值的信息，以进一步对食管癌中术前Teripalimab和其他免疫检查点疗法进行进一步的临床试验。
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 44名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 术前PD-1抗体（Toripalimab） +化学放疗的II期，前瞻性，开放式临床试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年5月1日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年4月30日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年4月30日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：化学放疗和PD-1 ARM A中的受试者接收2个周期的多西他赛 /白蛋白结合的紫杉醇 +顺铂 | 药物：Teripalimab Teripalimab注射240mg/6ml固定剂量（体重小于40kg的患者3mg/kg），第1天注射，每次输注30分钟（首次注射不少于60分钟）；每3周一次。多西他赛的剂量为75mg/m2，在第1天注射；帕列赛结合的紫杉醇（无需抗过敏治疗），260mg/m2，第1天注射；顺铂为75mg/m2，在第1天注射。总共两个治疗周期。 其他名称：
|
- 主要病理反应率（MPR）[时间范围：第二个治疗周期后30天（每个周期为21天）]在新辅助手术标本中发现不超过10％的肿瘤细胞。
- 客观响应率（ORR）[时间范围：在循环2结束时（每个周期为21天）]根据恢复评估标准，完全ORR患者的比例定义为对方案治疗的完全反应或部分反应的患者百分比。客观响应将通过recist 1.1衡量。
- 2年无病生存率（24个月DFS）[时间范围：2年]2年的DFS率定义为2年内由于疾病复发而导致的进展或死亡率
- 无媒体生存期（MDFS）[时间范围：最多5年]50％的患者发生疾病进展或死亡导致疾病进展或死亡的时间
- 媒体总体生存（MOS）[时间范围：最多5年]死亡时间发生在50％的患者中
- 不良事件的发生率和严重不良事件的发生率（3-4级）[时间范围：最终协议治疗后60天]使用CTCAE v 5.0对所有治疗的患者进行安全性评估。
| 有资格学习的年龄： | 18年至70年（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 是的 |
纳入标准：
- 18-70岁，男性或女性
- 通过病理学诊断的局部晚期食管癌，临床肿瘤期应为T2-3N0-1M0
- 没有以前的化学放疗
- 在ECOG性能量表上具有0或1的性能状态
- 如下所定义的足够器官功能（在筛查期内不使用任何血液成分和细胞因子的使用）
- 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5*109 /L;血小板≥90*109/L;血红蛋白≥9g/dL;血清白蛋白≥3g/dl
- 胆红素≤1.5x ULN; Alt和AST≤2.5ULN;血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率≥40ml/min
- 女性受试者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的7天内采取可靠的生育潜力避孕措施。并愿意在试验期间以及最后一次测试药物给药后8周使用适当的避孕方法。男性受试者应同意使用适当的避孕方法，或在试验期间和最后一次测试药物给药后8周进行手术灭菌。
- 受试者自愿参加了这项研究，并以良好的遵守和随访签署了知情同意。
排除标准：
- 任何活跃的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的病史（如下所但不限于：自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体性，垂体性，血管炎，肾炎，肾炎，甲状腺功能障碍，甲状腺功能障碍症；从儿童期哮喘的缓解就可以包括在成年后没有任何干预的情况下；不包括需要与支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘。那些在临床试验中使用其他药物在首次使用前4周内研究药物的人；
- 对单克隆抗体的严重过敏反应
- 外周血中嗜中性粒细胞的数量低于1500/mm3；
- 心脏的临床症状或心脏疾病无法很好地控制，例如：按NYHA标准按2级高于2级的心力衰竭； B.不稳定的心绞痛； C.心肌梗塞发生在1年内； D.临床上有意义的室内或心室心律不齐需要治疗或干预；
- 先前有放疗，化学疗法，激素治疗，手术或分子靶向疗法；
- 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。或已知活跃的丙型肝炎（例如HBVDNA≥2000IU/mL或拷贝数≥104/ml;）或丙型肝炎（例如HCV抗体阳性）。
- 根据研究人员的判断，受试者还有其他因素可能导致该研究的强迫终止，例如其他严重疾病（包括精神疾病）需要综合治疗，严重的实验室检查异常，并伴随着家庭或社会因素，这些因素伴随着家庭或社会因素（可能会影响受试者的安全性或数据和样本的收集。
- 研究人员确定了食管穿孔高风险或通过内窥镜超声检查或成像检查潜在的手术可行性的患者。
| 联系人：医学博士Li Zhang | 86-13554191436 | luzigang@163.com | |
| 联系人：元陈 | 86-02783663407 | chenyuan008@163.com |
| 中国，湖北 | |
| 华盛科学技术大学汤吉医学院的汤吉医院 | 招募 |
| 武汉，中国湖北，430030 | |
| 联系人：Li Zhang，博士 | |
| 首席研究员： | 李张，医学博士 | 汤吉医院 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年10月30日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年11月26日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2019年11月26日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2019年5月1日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年4月30日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 新辅助化学放射疗法与局部晚期食道癌中的PD-1抗体结合 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 术前PD-1抗体（Toripalimab） +化学放疗的II期，前瞻性，开放式临床试验 | ||||||||
| 简要摘要 | 这项研究将评估局部晚期食管鳞状细胞癌患者的术前免疫检查点治疗的安全性和可行性。这项研究将为食管癌治疗中的术前替缺龙和其他免疫检查点治疗的进一步临床试验提供宝贵的信息。 | ||||||||
| 详细说明 | 食管癌在全球排名第八大癌症。这是男性中的第三位，在中国第五名，其中食管鳞状细胞癌占90％。 新辅助治疗食管癌越来越多地得到证据的支持。但是，新辅助治疗的结果并不完全一致。大多数关于食管癌的新辅助治疗数据的研究是从西方人群中获得的，那里的食管腺癌和食管胃结腺癌更为普遍，样本量相对较小。根据对随机对照试验的报告结果的荟萃分析，并发化学放疗的病理完全反应率比单独作为新辅助治疗的化学疗法更高。然而，新辅助化学疗法的3年生存率仅显示出鳞状细胞癌患者的优势（56.8％vs42.8％），但腺癌患者（46.3％VS41.0％）没有显着差异。新辅助化疗后食管癌的病理完全缓解率相对较低。 可以看出，与邻近的正常上皮细胞相比，在食管鳞状细胞癌中，编程死亡配体1的阳性表达更为常见，而编程的死亡配体1倾向于过表达。较晚的肿瘤的T阶段，正表达速率越高。另外，编程的死亡配体1表达与淋巴转移显着相关。因此，编程的死亡配体1表达可以促进肿瘤进展。治疗后，具有程序性死亡配体1表达患者的复发率较高，并且术后完全病理缓解率较低，在编程死亡配体-1阳性患者中。此外，阳性编程的死亡配体1表达也降低了放射疗法的敏感性，这可能是PD-L1表达阳性的患者预后不良的因素。值得一提的是，临床治疗将影响食管癌组织中编程死亡配体1的表达水平。新辅助同时性化学疗法可以显着上调ESCC中编程死亡配体1的表达，而新辅助化学疗法可以下调PD-L1的表达。然而，放疗可以上调食管癌细胞中编程死亡配体1的表达水平，这与放射剂量正相关，并且抗PD-L1治疗和放射疗法的组合可以导致肿瘤细胞裂解增加，这会导致增加还表明了肿瘤的全面治疗的重要性。 关于用PD-1 / PD-L1抑制剂治疗食道癌的研究相对较少。 Keynote-059在pembrolizumab的II期临床试验中招募了259例晚期胃或胃食食管癌患者，客观缓解率为11.6％，完全缓解率为2.3％，中位反应持续时间为8.4个月。在两个程序性死亡配体-1阳性患者和阴性患者中都观察到持续的客观反应率，并且不良反应是可以忍受的。 抗PD-1 / PD-L1治疗在食管癌治疗中的功效和安全性仍然需要大量临床研究才能进一步证实。这项研究将评估术前免疫检查点治疗的安全性和可行性，并在患有局部晚期食管鳞状细胞癌患者的同时进行化学放疗以及同时进行化学放疗。这项研究将提供有价值的信息，以进一步对食管癌中术前Teripalimab和其他免疫检查点疗法进行进一步的临床试验。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 食道癌 | ||||||||
| 干预ICMJE | 药物：Teripalimab Teripalimab注射240mg/6ml固定剂量（体重小于40kg的患者3mg/kg），第1天注射，每次输注30分钟（首次注射不少于60分钟）；每3周一次。多西他赛的剂量为75mg/m2，在第1天注射；帕列赛结合的紫杉醇（无需抗过敏治疗），260mg/m2，第1天注射；顺铂为75mg/m2，在第1天注射。总共两个治疗周期。 其他名称：
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| 研究臂ICMJE | 实验：化学放疗和PD-1 ARM A中的受试者接收2个周期的多西他赛 /白蛋白结合的紫杉醇 +顺铂 干预：药物：Teripalimab | ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 44 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年4月30日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年4月30日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18年至70年（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 是的 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 中国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04177875 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | [2019] S910） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 不 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 汤吉医院 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 汤吉医院 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 汤吉医院 | ||||||||
| 验证日期 | 2019年5月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
