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ipatasertib与Atezolizumab和Paclitaxel结合使用的研究，作为局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的参与者的治疗方法。
研究描述
简要摘要：
这项研究将评估ipatasertib与阿特唑珠单抗和紫杉醇在此环境中未经治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）中结合使用的疗效和安全性。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 | 药物：atezolizumab药物：ipatasertib药物：紫杉醇药物：atezolizumab药物的安慰剂：ipatasertib的安慰剂 | 阶段3 |
详细说明：
这项研究将评估iPatasertib的疗效，安全性和药代动力学与atezolizumab和paclitaxel在本情况下以前未经治疗的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效。具有程序性死亡配体1（PD-L1）非阳性和PD-L1阳性肿瘤的参与者将分别独立地参与1和2。 ipatasertib，atezolizumab和紫杉醇的组合将在1和2中进行评估，ipatasertib和紫杉醇的组合将在队列1中进行评估。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 实际注册 ： | 242名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 双重（参与者，调查员） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | III期，双盲，安慰剂对照，随机研究ipatasertib与Atezolizumab和紫杉醇结合使用，作为局部晚期不可切除或转移性三位生乳腺癌的参与者的治疗方法。 |
| 实际学习开始日期 ： | 2019年11月25日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2025年10月10日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2025年10月10日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：队列1臂A PD-L1非阳性参与者接受了紫杉醇，atezolizumab和ipatasertib。参与者将以1：1：1的比例随机分配。 | 药物：atezolizumab 每天28天周期的第1天和15天的固定剂量为840 mg，直到无法接受的毒性，将通过静脉输注（IV）输注给参与者，直到参与者以840 mg的固定剂量给予参与者。 药物：ipatasertib ipatasertib将以400 mg QD PO（每天口服一片）的起始剂量为参与者进行21天的起始剂量，除非对不良事件进行管理，否则每个28天周期的21天。 药物：紫杉醇 紫杉醇将通过IV输注以80 mg/m^2的起始剂量在每个28天周期的第1、8和15天的第4周中以40 mg/m^2的起始剂量给予参与者，除非由于不良事件而推迟到第22天。 |
| 实验：队列1臂B PD-L1非阳性参与者接受紫杉醇，ipatasertib和安慰剂的atezolizumab。参与者将以1：1：1的比例随机分配。 | 药物：ipatasertib ipatasertib将以400 mg QD PO（每天口服一片）的起始剂量为参与者进行21天的起始剂量，除非对不良事件进行管理，否则每个28天周期的21天。 药物：紫杉醇 紫杉醇将通过IV输注以80 mg/m^2的起始剂量在每个28天周期的第1、8和15天的第4周中以40 mg/m^2的起始剂量给予参与者，除非由于不良事件而推迟到第22天。 药物：atezolizumab的安慰剂 安慰剂将在每个28天周期的第1天和第15天以840 mg IV输注的固定剂量向参与者施用，直到无法接受的毒性。 |
| 主动比较器：队列1臂C PD-L1非阳性参与者接受紫杉醇，ipatasertib的安慰剂和atezolizumab的安慰剂。参与者将以1：1：1的比例随机分配。 | 药物：紫杉醇 紫杉醇将通过IV输注以80 mg/m^2的起始剂量在每个28天周期的第1、8和15天的第4周中以40 mg/m^2的起始剂量给予参与者，除非由于不良事件而推迟到第22天。 药物：atezolizumab的安慰剂 安慰剂将在每个28天周期的第1天和第15天以840 mg IV输注的固定剂量向参与者施用，直到无法接受的毒性。 药物：ipatasertib的安慰剂 安慰剂将以400 mg QD PO的起始剂量（每天口服一片）为ipatasertib的起始剂量进行21天至21天的21天，除非为了管理不良事件。 |
| 实验：队列2臂A PD-L1阳性参与者接受紫杉醇，atezolizumab和ipatasertib。参与者将以1：1的比率随机分配。 | 药物：atezolizumab 每天28天周期的第1天和15天的固定剂量为840 mg，直到无法接受的毒性，将通过静脉输注（IV）输注给参与者，直到参与者以840 mg的固定剂量给予参与者。 药物：ipatasertib ipatasertib将以400 mg QD PO（每天口服一片）的起始剂量为参与者进行21天的起始剂量，除非对不良事件进行管理，否则每个28天周期的21天。 药物：紫杉醇 紫杉醇将通过IV输注以80 mg/m^2的起始剂量在每个28天周期的第1、8和15天的第4周中以40 mg/m^2的起始剂量给予参与者，除非由于不良事件而推迟到第22天。 |
| 主动比较器：队列2臂B pd-L1阳性参与者接受紫杉醇，atezolizumab和安慰剂的ipatasertib。参与者将以1：1的比率随机分配。 | 药物：atezolizumab 每天28天周期的第1天和15天的固定剂量为840 mg，直到无法接受的毒性，将通过静脉输注（IV）输注给参与者，直到参与者以840 mg的固定剂量给予参与者。 药物：紫杉醇 紫杉醇将通过IV输注以80 mg/m^2的起始剂量在每个28天周期的第1、8和15天的第4周中以40 mg/m^2的起始剂量给予参与者，除非由于不良事件而推迟到第22天。 药物：ipatasertib的安慰剂 安慰剂将以400 mg QD PO的起始剂量（每天口服一片）为ipatasertib的起始剂量进行21天至21天的21天，除非为了管理不良事件。 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 研究者评估的自由生存（PFS）[时间范围：长达49个月]根据实体瘤的反应评估标准，版本1.1（Recist v1.1）或任何原因的死亡，定义为从随机化到第一次出现疾病进展的第一次出现的时间，以首先发生。
- 总生存（OS）[时间范围：最多49个月]定义为从任何原因的随机化到死亡的时间。
次要结果度量 ：
- 发生不良事件的参与者（AES）[时间范围：最多49个月]由研究人员根据不良事件的NCI常见术语标准确定的严重性，版本5.0（NCI CTCAE v5.0）。
其他结果措施：
- 总体响应率（ORR）[时间范围：最多49个月]根据研究人员根据Recist v1.1的确定，定义为具有完全响应（CR）或部分响应（PR）的参与者的比例（CR）或部分响应（PR）。
- 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多49个月]根据研究人员根据recist v1.1的确定，定义为第一次发生对疾病进展的第一次出现的客观反应，或任何原因的死亡。
- 临床福利率（CBR）[时间范围：最多49个月]根据研究人员根据RECIST v1.1的确定，定义为患有CR，PR或稳定疾病的参与者的比例> = 24周。
- 参与者报告的功能（角色，物理）的平均值和平均变化[时间范围：最多49个月]通过EORTC QLC-C30选定的量表进行评估：物理功能（问题1-5）和角色函数（问题6和7）。
- 通过评估时间点和治疗臂之间的参与者报告的全球健康状况（GHS）/生活质量（QOL）的平均和平均变化，在参与者报告的全球健康状况（GHS）/生活质量（QOL）[时间范围：最多49个月]由EORTC QLC-C30评估选定的量表：GHS/QOL（问题29和30）。
- 针对具有程序性死亡配体1（PD-L1） - 非阳性肿瘤的参与者的无进展生存期（PFS）[时间范围：最多49个月]与ipatasertib和paclitaxel结合使用Atezolizumab的参与者（在同类中，ARM A vs. ARM B）。
- PD-L1-NON阳性肿瘤的参与者的总生存期（OS）[时间范围：长达49个月]与ipatasertib和paclitaxel结合使用Atezolizumab的参与者（在同类中，ARM A vs. ARM B）。
- PD-L1-NON阳性肿瘤参与者的总反应率（ORR）[时间范围：长达49个月]与ipatasertib和paclitaxel结合使用Atezolizumab的参与者（在同类中，ARM A vs. ARM B）。
- PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的参与者的无进展生存期（PFS）[时间范围：最多49个月]实验治疗组的参与者将与对照治疗组的参与者进行比较。
- PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的参与者的总生存期（OS）[时间范围：长达49个月]实验治疗组的参与者将与对照治疗组的参与者进行比较。
- PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的参与者的总反应率（ORR）[时间范围：长达49个月]实验治疗组的参与者将与对照治疗组的参与者进行比较。
- PIK3CA/AKT1/PTEN改变肿瘤的参与者的响应持续时间（DOR）[时间范围：长达49个月]实验治疗组的参与者将与对照治疗组的参与者进行比较。
- ipatasertib及其代谢物（G037720）（NG/mL）的血浆浓度在指定的时间点[时间范围：最多49个月]
- 在指定的时间点[时间范围：最多49个月]，阿托唑珠单抗（µg/ml）的血清浓度
- 抗药物抗体的水平（ADA）（％）atezolizumab [时间范围：最多49个月]
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 在调查人员的判断中完成所有与学习相关的评估（包括专业评估）的意愿和能力。
- 在周期第1天的第1天进行第一次研究治疗前的14天内，足够的血液学和器官功能。
- 预期寿命至少6个月。
- 可测量的疾病根据recist v1.1。
- 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
- 对于生育潜力的妇女：同意戒酒（避免异性交往）或使用避孕措施，并同意避免捐赠卵。
- 对于男性：同意避免（避免异性恋性交）或使用避孕方法，并同意避免捐赠精子。
- 如果肿瘤PD-L1状态未知或非阳性，则适当的紫杉醇单一疗法候选者；如果肿瘤PD-L1状态为阳性，则适合紫杉醇和阿托唑珠单抗的候选者。
- 组织学记录的三阴性腺癌的乳腺癌是局部晚期或转移性的，不适合通过治愈性切除。
排除标准：
- 无法遵守研究和后续程序。
- 吸收不良综合征的病史或其他会干扰肠内吸收或导致无能或不愿吞咽药丸的病史。
- 在开始研究治疗前4周内的严重感染（包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院），以及接受治疗性口服或静脉内（IV）抗生素治疗的患者在开始研究治疗之前的几周。
- 已知的HIV感染（筛查时必须进行阴性HIV检测）。
- 肝病的临床意义史与B或C的儿童疾病一致。
- 当前用抗病毒治疗的HBV治疗。
- 主要手术程序，开放活检或在周期第1天的第1天28天内或在研究期间需要进行主要外科手术的必要性。
- 怀孕或母乳喂养，或者在研究期间或在最后剂量的ipatasertib/安慰剂之后的28天内，在atezolizumab/安慰剂的最终剂量后5个月以及最终剂量的紫杉醇后6个月之后的28天内怀孕。
- 纽约心脏协会II类，III或IV心力衰竭，左心室射血分数<50％或需要药物的主动心律失常。
- 在周期第1天的第1天之前的6个月内，当前的不稳定的心绞痛或心肌梗塞病史。
- 先天性长QT综合征或筛查QT间隔通过使用Fridericia的公式（QTCF）> 480毫秒。
- 当前使用以已知剂量的药物治疗QT/QTC间隔的临床相关延长。
- 在研究人员的意见中，异常心电图的病史或存在（包括完整的左束支块，二级或三级心脏块或先前心肌梗塞的证据）在临床上具有重要意义。
- 每天慢性皮质类固醇治疗的需求或每天> 10 mg的泼尼松或其他抗炎性皮质类固醇或免疫抑制剂的同等剂量。
- 在周期第1天的第1天前14天内通过批准或研究性癌症治疗进行治疗。
- 研究人员认为，任何其他疾病，代谢功能障碍，身体检查发现或临床实验室发现，都对疾病或病情有合理的怀疑，这些疾病或病情禁忌使用了研究药物，或者可能影响结果的解释或导致结果的解释或导致结果。治疗并发症的高风险参与者。
- 通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）评估在筛查或事先XoRAGY评估期间确定的脊髓转移的病史或已知的存在。
- 已知的中枢神经系统疾病，除了治疗的无症状CNS转移。
- 除非参与者不是PARP抑制剂的合适候选者，否则已知的生殖线BRCA1/2有害突变。
- 任何以前的全身疗法，用于无法手术的局部晚期或转移性三阴性腺癌。
- 除脱发和1级外周神经病外，未解决的，临床上的临床意义毒性。
- 接受姑息性放疗的参与者（例如，骨转移）进行疼痛控制，并且在第1周期第1天的14天之前完成了最后一次治疗，如果他们从所有急性，可逆效应中恢复过来，则可以参加研究。例如，至1年级或通过入学率解决）。
- 不受控制的胸腔积液，心包积液或腹水。
- 不受控制的肿瘤相关疼痛。
- 除了经过适当治疗的癌，非宫颈癌，非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫癌的原位，除了经过适当治疗的癌外，乳腺癌以外的恶性肿瘤。
- 对研究治疗的任何组成部分的已知过敏或禁忌症，包括紫杉醇赋形剂，大糖甘油ricinoleate。
- 等级> = 2周围神经病。
- I型或II型糖尿病的病史需要胰岛素。
- 等级> = 2未经控制或未治疗的高胆固醇血症或高甘油三酸酯血症。
- 病史或活动性炎症病病史（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活性肠炎（例如，憩室炎）。
- 肺部疾病：肺炎，间质性肺部疾病，特发性肺纤维化，囊性纤维化，曲霉病，活性结核病或机会性感染史（肺炎肺炎或细胞瘤病毒肺炎）。
- 在2周内使用强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂治疗，或者在开始研究药物之前，以更长的为准的药物淘汰半衰期进行治疗。
- 先前用AKT抑制剂治疗。
- 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活性或史。
- 特发性肺纤维化的史，组织肺炎（例如，支气管炎），药物诱发的肺炎，特发性肺炎或筛查胸部CT扫描时有活性肺炎的证据。
- 先前的同种异体干细胞或固体器官移植。
- 在开始研究治疗前的4周内，用活的，减毒的疫苗治疗，或者预计在用阿托唑珠单抗治疗期间或在阿特唑妥珠单抗最终剂量后的5个月内对这种疫苗进行治疗。
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏性过敏性反应的病史。
- 对中国仓鼠卵巢细胞产物或重组人抗体的已知超敏反应。
- 在开始研究治疗之前，用全身性免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素2）在4周或5个半衰期（以较长的为准）的情况下进行治疗。
- 用全身免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，甲状酸酯和抗肿瘤坏死因子因子因子剂）在研究治疗前2周内进行治疗在研究期间。
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