• 不良事件[时间范围：通过学习完成，平均1年]
  血液学和非血液毒性（NCI CTCAE v5.0）
• 客观响应率[时间范围：在第2周期结束时（每个周期为21天）]
  完全缓解 +部分缓解

阿霉素是一种蒽环类抗生素，是许多儿科恶性肿瘤的标准治疗方法的一部分，但其长期心脏毒性不能忽略。在不影响整体生存的情况下，为了改善儿童肿瘤幸存者的生活质量并降低心脏毒性，应选择较少的心脏毒性药物；与普通的阿霉素相比，卵甲状腺素素（PLD）最大的优势是低心脏毒性。

在实体瘤儿童中，卵甲状腺素化的阿霉素（Caelyx®）已接受了I期降级临床试验。通过测试PK，该药物是安全的。 Caelyx®在进行性软组织肉瘤的儿童中的II期临床研究结果表明该药物是安全的。国内产生的卵毛氨基霉素没有关于中国儿童肿瘤的数据。因此，我们计划在卵甲状腺素的小儿实体瘤中进行I期研究，并结合环磷酰胺，长春新碱，复发和难治性的儿童实体瘤。固体瘤儿童中星状盐的最大耐受剂量和有效性，从而为未来的II / III期临床研究奠定了基础

第一阶段的目的：

主要目的是：评估PLD与环磷酰胺，长春新碱，再生和难治性实体瘤的安全性，包括剂量吸收毒性（DLT）

次要目的：

• 确定适当的最大耐受剂量（MTD）和 /或PLD，以在该患者人群中进行进一步的临床研究；
• 描述PLD的抗肿瘤活性与晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤儿童中的环磷酰胺和长春克氨酸结合；

探索目的：

PLD的有效性与环磷酰胺和长春新碱在治疗进度，复发和难治性实体瘤中的有效性。

• Singal PK，Deally CM，Weinberg le。阿霉素在心脏中的亚细胞作用：简洁的综述。 J mol细胞心脏。 1987年8月； 19（8）：817-28。审查。
• 冯·霍夫DD，Layard MW，Basa P，Davis HL JR，Von Hoff AL，Rozencweig M，Muggia FM。阿霉素引起的充血性心力衰竭的危险因素。 Ann Intern Med。 1979年11月； 91（5）：710-7。
• Swain SM，Whaley FS，Ewer MS。阿霉素治疗的患者的充血性心力衰竭：三个试验的回顾性分析。癌症。 2003 Jun 1; 97（11）：2869-79。
• Abu Lila AS，Ishida T，Kiwada H.使用脂质体药物输送系统靶向肿瘤脉管系统的最新进展。专家Opin Drug Deliv。 2009年12月; 6（12）：1297-309。 doi：10.1517/17425240903289928。审查。
• Gabizon AA。选择性肿瘤定位和改善了封装在长循环脂质体中的蒽环类药物的治疗指数。癌症。 1992年2月15日； 52（4）：891-6。
• Northfelt DW，Martin FJ，Working P，Volberding PA，Russell J，Newman M，Amantea MA，Kaplan LD。阿霉素包裹在含有表面结合聚乙烯乙二醇的脂质体中：与艾滋病相关的卡波西肉瘤患者的药代动力学，肿瘤定位和安全性。 J Clin Pharmacol。 1996年1月； 36（1）：55-63。
• O'Brien Me，Wigler N，Inbar M，Rosso R，Grischke E，Santoro A，Catane R，Kieback DG，Tomczak P，Ackland SP，Orlandi F，Mellars L，Mellars L，Alland L，Alland L，Tendler C； Caelyx乳腺癌研究组。在一项针对转移性乳腺癌的一线治疗的卵子性脂质体阿霉素HCl（Caelyx/doxil）的III期试验中，心脏毒性和可比性降低。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2004年3月； 15（3）：440-9。
• Schmitt CJ，Dietrich S，Ho AD，Witzens-HarigM。替代常规阿霉素脂质体脂质体阿霉素是治疗非霍奇金淋巴瘤患者患有心脏危险因素的安全有效替代方案。安息醇。 2012年3月； 91（3）：391-7。 doi：10.1007/s00277-011-1308-y。 Epub 2011年8月18日。
• Judson I，Radford JA，Harris M，Blay JY，Van Hoesel Q，Le Cesne A，Van Oosterom AT，Clemons MJ，Kamby C，Hermans C，Hermans C，Whittaker J，Donato Di Paola E，Verweij E，Verweij J，Verweeij J，Nielsen S.随机阶段II随机II阶段II在治疗晚期或转移性软组织肉瘤中，卵脂化的脂质体阿霉素（Doxil/caelyx）与阿霉素的试验：EORTC软组织和骨肉瘤组的研究。 EUR J癌。 2001年5月； 37（7）：870-7。
• Beverdam A，Meijlink F.在颅面和肢体发育过程中，I组与二元相关基因的表达模式。 Mech Dev。 2001年9月； 107（1-2）：163-7。
• 瓦格纳（Wagner He），吉尔格（Gilg M），贝尔·胡（Baer Hu）。 [结直肠癌患者肿瘤疾病的特征]。 Helv Chir Acta。 1993年3月； 59（4）：701-3。德语。

纳入标准：

• 1）年龄：1-18岁；
• 2）ECOG PS得分：0-1分；
• 3）儿童组织病理学证实的实体瘤患者；
• 4）在一线治疗后进步，复发或难治的患者（最近治疗后没有完全或部分反应）；
• 5）必须具有至少一个可测量的病变，如固定标准所定义；
• 6）预期生存时间≥6个月；

• 7）心脏功能：

  1. 心脏超声检测LVEF≥50％；
  2. 心电图表示没有心肌缺血；
  3. 没有心律不齐的病史需要药物干预；

• 8）患者必须从所有以前的抗癌化疗的急性毒性作用中完全恢复：

  1. 骨髓抑制化疗：至少在最后一次骨髓抑制化疗后21天（如果较早使用硝基库，则为42天）；
  2. 实验药物或抗癌疗法以外的其他化学疗法：在计划开始的强力霉素开始的前28天内不要使用。必须清楚地鉴定出从临床意义上的毒性中完全恢复；
  3. 造血生长因子：至少在最后剂量的长效生长因子或最后一次短作用生长因子后3天后14天；
  4. 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法（类固醇除外）至少42天，例如免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗；
  5. X射线疗法（XRT）：局部姑息XRT（较小的口腔范围）至少14天；如果其他固体骨髓（BM）辐射，包括先前的放射性碘二苯甲胺（131i-MiBG）治疗，则必须至少结束42天；
  6. 干细胞输注没有全身照射（TBI）：没有证据表明活跃的移植物抗宿主病，移植或干细胞输注必须至少结束56天；

• 9）对于尚不知道有BM的患者：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×109 / L;
  2. 血小板计数≥100.0×109 / l;
  3. 血红蛋白≥90g / L;

• 10）肝脏和肾功能应符合以下标准：

  1. 胆红素（合并 +未结合的总数）≤2.5×正常值的上限（ULN）（与年龄相对应），吉尔伯特综合征患者可以根据研究人员的判断
  2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN；
  3. 估计的肾小球过滤率≥30mL / min / 1.73 m2或血清肌酐（CR）≤1.5uln;
• 11）在参与研究期间，能够遵守门诊治疗，实验室监测和必要的临床就诊；
• 12）孩子或青少年主题的父母/监护人在启动任何与协议相关的程序之前能够理解，同意和签署研究知情同意书（ICF）和适用的儿童同意书；在父母/监护人同意的候选人中，有能力表达同意（如果适用）。

排除标准：

• 1）先前或同时进行活跃的临床心血管疾病，包括先天性心脏病或心包疾病，心力衰竭史，心肌梗塞，冠状动脉疾病，心脏瓣膜疾病，心肌病，心律失常，心律失常，持续性心房纤维化（包括持续的心房纤维化，完整的左BUNDLE BUMDLE BRABL BLAND，常见的bundricular Bundricular block，早期的）;或当前校正心率后的QT间隔（QTC）延长> 480毫秒；
• 2）以前的严重皮肤病；
• 3）先前的过敏性哮喘或严重的过敏性疾病；
• 4）高血压和糖尿病控制不良；
• 5）除了治愈宫颈癌或皮肤基底细胞癌外，还具有其他肿瘤的病史；
• 6）乙型肝炎表面抗原阳性的患者；
• 7）感染了HIV或梅毒的患者；
• 8）过去接受器官移植的患者；
• 9）不受控制的有源全身细菌，病毒或真菌感染；
• 10）高剂量激素使用的禁忌症，例如无法控制的高血糖，胃溃疡或精神疾病；
• 11）使用总累积剂量的阿霉素≥450mg / m2的患者，或总累积剂量的表额≥550mg / m2，或者先前使用蒽环类药物引起心脏病；
• 12）具有严重的神经或精神病史，包括癫痫或自闭症。