• 总生存期 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  总生存期
• 生活质量 (QoL) [时间范围：1 年 9 个月随访]
  EQ-5D-5L问卷
• 总体反应率 (ORR) [时间范围：1 年 9 个月随访]
• 反应持续时间 [时间范围：1 年 9 个月随访]
• 治疗中出现的不良事件发生率 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  将对接受至少一剂研究药物的所有受试者进行安全性数据分析。经历 AE 的受试者的数量和百分比以及事件的数量将按组汇总。将使用不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 检查按严重程度分类的信息，重点关注 3-5 级事件
• 健康经济结果：每位患者的平均增量成本 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  资源使用将通过参与者完成的客户服务收据清单 (CSRI) 的修改版本以及治疗和伴随药物数据收集
• 健康经济结果：每位患者的平均 QALY 增量 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  QALYs 将根据参与者对 EQ-5D-5L 的反应计算的效用分数计算，作为曲线下的面积，使用回归分析调整基线差异
• 健康经济成果：成本效用分析评估减少与标准频率给药的成本效益 [时间框架：1 年 9 个月随访]
  CSRI 问卷和已发布的 NHS 参考成本或个人社会服务研究单位 (PSSRU) 健康和社会保健单位成本将应用于服务使用信息，以及在需要药物时使用的英国国家处方集成本，并使用任何可用信息进行二次分析患者访问计划折扣。

REFINE 试验旨在评估向晚期癌症患者较少使用免疫治疗药物是否会减少副作用，同时仍然是一种有效的治疗方法。该问题将通过总体试验方案中的不同队列在不同肿瘤类型中进行评估。

在第一阶段，符合条件的参与者将被随机分配到标准间隔（4 周或 6 周）或延长间隔（8 周或 12 周），在最初 12 周的标准护理免疫治疗之后。将评估疾病复发和存活率，以及生活质量和健康经济结果。该试验包括评估招募可行性的可行性结果。

免疫治疗药物是晚期肾癌、膀胱癌、黑色素瘤和一些肺癌的标准治疗选择。这些药物通过刺激人体自身的免疫系统来对抗癌细胞。临床试验已证明免疫治疗药物（如易普利姆玛、纳武单抗或派姆单抗）在治疗不同癌症方面的有效性。然而，目前尚不清楚给予这些药物的最佳方法。

• 肾细胞癌
• 黑色素瘤

• 药物：纳武单抗
  60 分钟静脉输注，固定剂量为 480 毫克
• 药物：派姆单抗
  60 分钟静脉输注，固定剂量为 400 毫克

• 有源比较器：标准间隔
  护理方案标准 Nivolumab 作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 4 周一次 480mg 的固定剂量或帕博利珠单抗作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 6 周一次的固定剂量 400mg
  干预措施：

  • 药物：纳武单抗
  • 药物：派姆单抗
• 实验性：延长间隔
  Nivolumab 作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 8 周一次 480mg 的固定剂量或帕博利珠单抗作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 12 周一次的固定剂量 400mg
  干预措施：

  • 药物：纳武单抗
  • 药物：派姆单抗

常见的纳入标准：

• 世卫组织绩效状态 0 或 1。
• 临床医生确定他们适合接受标准护理免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性癌症患者。 - 年龄≥18 岁的患者。

• 足够的正常器官和骨髓功能：

  1. 血红蛋白 ≥ 9.0g/dL（在随机化前 2 周内允许输血以达到入选标准）。
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L（≥1500/mm3）。
  3. 血小板计数≥100 x 109/L（≥100,000/mm3）。
  4. 胆红素≤1.5 x ULN（这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（即持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被认为符合条件）。
  5. AST/ALT ≤3 x ULN。
  6. 通过 Cockcroft Gault 公式计算出的肌酐清除率水平 >40mL/min（使用实际体重）。
• 参加本试验的男性和女性都必须在研究的治疗阶段同意关于避孕的试验政策。必须避免捐卵、捐精和母乳喂养。

• 女性绝经前/围绝经期患者的绝经后状态或血清 HCG 妊娠试验阴性的证据。如果女性在没有其他医学原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后女性。以下特定年龄要求适用：

  1. 年龄<50 岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在机构的绝经后范围内或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  2. 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后出现闭经 12 个月或更长时间，则被认为是绝经后，最后一次月经超过 1 年的放射诱导绝经，以及最近一次化疗导致的绝经。月经 >1 年前，或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

肾脏队列纳入标准：

• 患有不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌（包括透明细胞和乳头状组织学）的患者。
• 国际转移性肾细胞癌数据库联盟标准中定义的中等或低风险。
• 患者已按计划接受诱导 ipilumumab（所有四种剂量）和 nivolumab 作为一线治疗。
• 由于在没有进展证据的情况下开始维持纳武利尤单抗（即在 ICI 初始 12 周治疗完成后，横断面成像显示有反应或疾病稳定）。

黑色素瘤队列纳入标准

• 局部晚期或转移性黑色素瘤患者。
• 患者已接受单药派姆单抗一线治疗 3 个月，在 ICI 开始后 12 周的横断面成像上没有进展（即反应或疾病稳定）的证据，并且由于每 6 周开始维持派姆单抗。

或 患者已接受诱导 ipilumumab 1mg/kg 和 nivolumab 3mg/kg 作为一线治疗，并且由于在 ICI 开始 12 周后在横断面成像上没有进展（即缓解或疾病稳定）证据的情况下开始维持 nivolumab。

排除标准：

• 在先前的治疗线中接受过 ICI 的患者。
• 计划治疗是抗 PD-1 和酪氨酸激酶抑制剂的组合（例如派姆单抗 + 阿西替尼）或传统细胞毒性化疗和抗 PD-1 的组合的患者。
• 在使用标准护理 ICI 治疗的前 3 个月期间出现未解决/未治疗的免疫相关不良事件的患者。

• 另一种既往恶性肿瘤病史，除了：

  1. 在第一次 IP 给药前≥5 年以治愈为目的治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤。
  2. 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，无疾病证据。
  3. 经充分治疗的原位癌，无疾病证据。
  4. 浅表性膀胱癌。
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 在开始试验治疗的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物，但生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效的皮质类固醇。

• 活动性感染包括：

  1. 结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地惯例的结核病检测）。
  2. 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）。既往或已治愈 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且无 HBsAg）的患者符合条件。
  3. 丙型肝炎。 注意：只有当聚合酶链反应的 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性的患者才有资格。
  4. 人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。
• 在治疗开始前 30 天内收到减毒活疫苗。

注意：如果入选，患者在接受免疫检查点抑制剂治疗期间和最后一剂免疫检查点抑制剂后 30 天内不应接种活疫苗。

• 已知对免疫检查点抑制剂过敏或超敏反应。
• 孕妇或哺乳期患者。
• 不受控制的肾上腺功能不全。
• 任何严重或不受控制的医学或精神障碍，在研究者看来，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，损害受试者接受方案治疗的能力，干扰参与和/或依从性试，或干扰研究结果的解释。
• 接受过任何先前全身抗癌治疗的参与者（允许先前参与辅助研究，前提是患者在观察/安慰剂组 - 这可能需要对患者进行揭盲）。
• 未经治疗的脑转移瘤或仅用全脑放疗治疗的脑转移瘤。 （如果先前的脑转移瘤接受过完全手术切除、立体定向脑放射治疗 (SBRT) 或伽玛刀治疗，并且没有后续进展证据且无症状，则患者符合资格）。

• 总生存期 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  总生存期
• 生活质量 (QoL) [时间范围：1 年 9 个月随访]
  EQ-5D-5L问卷
• 总体反应率 (ORR) [时间范围：1 年 9 个月随访]
• 反应持续时间 [时间范围：1 年 9 个月随访]
• 治疗中出现的不良事件发生率 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  将对接受至少一剂研究药物的所有受试者进行安全性数据分析。经历 AE 的受试者的数量和百分比以及事件的数量将按组汇总。将使用不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 检查按严重程度分类的信息，重点关注 3-5 级事件
• 健康经济结果：每位患者的平均增量成本 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  资源使用将通过参与者完成的客户服务收据清单 (CSRI) 的修改版本以及治疗和伴随药物数据收集
• 健康经济结果：每位患者的平均 QALY 增量 [时间范围：1 年 9 个月随访]
  QALYs 将根据参与者对 EQ-5D-5L 的反应计算的效用分数计算，作为曲线下的面积，使用回归分析调整基线差异
• 健康经济成果：成本效用分析评估减少与标准频率给药的成本效益 [时间框架：1 年 9 个月随访]
  CSRI 问卷和已发布的 NHS 参考成本或个人社会服务研究单位 (PSSRU) 健康和社会保健单位成本将应用于服务使用信息，以及在需要药物时使用的英国国家处方集成本，并使用任何可用信息进行二次分析患者访问计划折扣。

REFINE 试验旨在评估向晚期癌症患者较少使用免疫治疗药物是否会减少副作用，同时仍然是一种有效的治疗方法。该问题将通过总体试验方案中的不同队列在不同肿瘤类型中进行评估。

在第一阶段，符合条件的参与者将被随机分配到标准间隔（4 周或 6 周）或延长间隔（8 周或 12 周），在最初 12 周的标准护理免疫治疗之后。将评估疾病复发和存活率，以及生活质量和健康经济结果。该试验包括评估招募可行性的可行性结果。

免疫治疗药物是晚期肾癌、膀胱癌、黑色素瘤和一些肺癌的标准治疗选择。这些药物通过刺激人体自身的免疫系统来对抗癌细胞。临床试验已证明免疫治疗药物（如易普利姆玛、纳武单抗或派姆单抗）在治疗不同癌症方面的有效性。然而，目前尚不清楚给予这些药物的最佳方法。

• 肾细胞癌
• 黑色素瘤

• 药物：纳武单抗
  60 分钟静脉输注，固定剂量为 480 毫克
• 药物：派姆单抗
  60 分钟静脉输注，固定剂量为 400 毫克

• 有源比较器：标准间隔
  护理方案标准 Nivolumab 作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 4 周一次 480mg 的固定剂量或帕博利珠单抗作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 6 周一次的固定剂量 400mg
  干预措施：

  • 药物：纳武单抗
  • 药物：派姆单抗
• 实验性：延长间隔
  Nivolumab 作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 8 周一次 480mg 的固定剂量或帕博利珠单抗作为大约 60 分钟的静脉输注给药，作为每 12 周一次的固定剂量 400mg
  干预措施：

  • 药物：纳武单抗
  • 药物：派姆单抗

常见的纳入标准：

• 世卫组织绩效状态 0 或 1。
• 临床医生确定他们适合接受标准护理免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性癌症患者。 - 年龄≥18 岁的患者。

• 足够的正常器官和骨髓功能：

  1. 血红蛋白 ≥ 9.0g/dL（在随机化前 2 周内允许输血以达到入选标准）。
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 x 109/L（≥1500/mm3）。
  3. 血小板计数≥100 x 109/L（≥100,000/mm3）。
  4. 胆红素≤1.5 x ULN（这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（即持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被认为符合条件）。
  5. AST/ALT ≤3 x ULN。
  6. 通过 Cockcroft Gault 公式计算出的肌酐清除率水平 >40mL/min（使用实际体重）。
• 参加本试验的男性和女性都必须在研究的治疗阶段同意关于避孕的试验政策。必须避免捐卵、捐精和母乳喂养。

• 女性绝经前/围绝经期患者的绝经后状态或血清 HCG 妊娠试验阴性的证据。如果女性在没有其他医学原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后女性。以下特定年龄要求适用：

  1. 年龄<50 岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在机构的绝经后范围内或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  2. 年龄≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后出现闭经 12 个月或更长时间，则被认为是绝经后，最后一次月经超过 1 年的放射诱导绝经，以及最近一次化疗导致的绝经。月经 >1 年前，或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

肾脏队列纳入标准：

• 患有不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌（包括透明细胞和乳头状组织学）的患者。
• 国际转移性肾细胞癌数据库联盟标准中定义的中等或低风险。
• 患者已按计划接受诱导 ipilumumab（所有四种剂量）和 nivolumab 作为一线治疗。
• 由于在没有进展证据的情况下开始维持纳武利尤单抗（即在 ICI 初始 12 周治疗完成后，横断面成像显示有反应或疾病稳定）。

黑色素瘤队列纳入标准

• 局部晚期或转移性黑色素瘤患者。
• 患者已接受单药派姆单抗一线治疗 3 个月，在 ICI 开始后 12 周的横断面成像上没有进展（即反应或疾病稳定）的证据，并且由于每 6 周开始维持派姆单抗。

或 患者已接受诱导 ipilumumab 1mg/kg 和 nivolumab 3mg/kg 作为一线治疗，并且由于在 ICI 开始 12 周后在横断面成像上没有进展（即缓解或疾病稳定）证据的情况下开始维持 nivolumab。

排除标准：

• 在先前的治疗线中接受过 ICI 的患者。
• 计划治疗是抗 PD-1 和酪氨酸激酶抑制剂的组合（例如派姆单抗 + 阿西替尼）或传统细胞毒性化疗和抗 PD-1 的组合的患者。
• 在使用标准护理 ICI 治疗的前 3 个月期间出现未解决/未治疗的免疫相关不良事件的患者。

• 另一种既往恶性肿瘤病史，除了：

  1. 在第一次 IP 给药前≥5 年以治愈为目的治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤。
  2. 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌，无疾病证据。
  3. 经充分治疗的原位癌，无疾病证据。
  4. 浅表性膀胱癌。
• 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
• 在开始试验治疗的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物，但生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效的皮质类固醇。

• 活动性感染包括：

  1. 结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地惯例的结核病检测）。
  2. 乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）。既往或已治愈 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 且无 HBsAg）的患者符合条件。
  3. 丙型肝炎。 注意：只有当聚合酶链反应的 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体阳性的患者才有资格。
  4. 人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。
• 在治疗开始前 30 天内收到减毒活疫苗。

注意：如果入选，患者在接受免疫检查点抑制剂治疗期间和最后一剂免疫检查点抑制剂后 30 天内不应接种活疫苗。

• 已知对免疫检查点抑制剂过敏或超敏反应。
• 孕妇或哺乳期患者。
• 不受控制的肾上腺功能不全。
• 任何严重或不受控制的医学或精神障碍，在研究者看来，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，损害受试者接受方案治疗的能力，干扰参与和/或依从性试，或干扰研究结果的解释。
• 接受过任何先前全身抗癌治疗的参与者（允许先前参与辅助研究，前提是患者在观察/安慰剂组 - 这可能需要对患者进行揭盲）。
• 未经治疗的脑转移瘤或仅用全脑放疗治疗的脑转移瘤。 （如果先前的脑转移瘤接受过完全手术切除、立体定向脑放射治疗 (SBRT) 或伽玛刀治疗，并且没有后续进展证据且无症状，则患者符合资格）。