• 第一阶段 - 确定最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：从第一次给药到停止治疗后 30 天或直至死亡，以先发生者为准。 ]
  FHQ 的最大耐受剂量 (MTD) 被定义为研究人员治疗 6 名患者时的最高剂量水平，最多 1 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。最多 18 名患者 (3x6) 将用于剂量发现。
• II 期 - IIb 级或更好的组织病理学反应率 [时间范围：最多 4 个月]
  具有 IIb 级或更好的组织病理学反应率的患者数量。

如果受试者已经接受了 4 个化疗周期中的至少 3 个周期和至少 80% 的预期 HCQ 剂量，并且成功地手术切除了他们的疾病，则他们被认为是可评估的。患者将在新辅助 mFOLFIRINOX 的同时接受每日口服 HCQ，计划为 4 个周期。 mFOLFIRINOX 的每个周期为 14 天，因此在 56 天内将发生 4 个周期。新辅助化疗完成后，口服 HCQ 将继续，并在术后延长 2 周。患者将在完成 4 个 mFOLFIRINOX 周期后接受再分期扫描。在完成 mFOLFIRINOX 的第 4 周期后 3 至 6 周内，患者将进行手术切除。患者将在手术完成后 10 至 14 周接受监测扫描。

患者将从 mFOLFIRINOX 的第一剂开始每天接受 HCQ。 HCQ 胶囊有 200 毫克的规格。 HCQ 将分次给药 (BID)，以尽量减少恶心。应告知患者在不咀嚼的情况下快速连续吞下整个胶囊。 HCQ 的 I 期起始剂量为 400 毫克。在开始累积到下一个剂量水平之前，给定队列中的所有患者必须完成 2 个月的联合治疗 (HCQ + mFOLFIRINOX)，以便评估毒性。

将使用 3+3 算法将剂量分配给患者以识别 MTD。剂量水平 1 是 400 毫克羟氯喹，剂量水平 2 是 800 毫克羟氯喹，剂量水平 3 是 1200 毫克羟氯喹。如果在用第一个剂量水平治疗的 3 名患者中观察到 0 个首剂 DLT，则可以招募下一组 3 名患者并在下一个剂量水平下治疗。如果接受剂量水平治疗的 3 名患者中有 1 名经历了首剂 DLT，则最多 3 名额外的患者（总共 6 名）将在该剂量水平注册。如果这 6 名患者中只有 1 名经历了首剂 DLT，那么下一组 3 名患者可能会被纳入下一个剂量水平并接受治疗。如果这 6 名患者中有 ≥ 2 名经历了首剂 DLT，则停止剂量递增。其他患者将以先前的较低剂量水平入组，以达到总共 6 名患者。如果队列中 3 名患者中有 ≥ 2 名经历了首剂 DLT，则将停止剂量递增。其他患者将以先前的较低剂量水平入组，以达到总共 6 名患者。如果最高剂量水平 (1200 mg) 的 3 名患者中有 0 或 1 名经历 DLT，则将招募更多患者以达到总共 6 名患者。如果这 6 名患者中≤ 1 人经历了 DLT，则 1200 毫克剂量水平将被宣布为该 1 期研究中施用的最大安全剂量。如果 ≥ 2 名患者出现 DLT，则将在先前较低的剂量水平下招募更多患者，总共 6 名患者。如果第一个参加试验的患者发生 DLT，则第一组 6 名患者将被分配到 1 级。如果 1 级的一组 6 名患者经历了多次 DLT，试验将暂停，并且试验将提交给 GI DSMB 采取适当行动。在剂量递增阶段结束时，DSMB 将召开会议，在确定试验第 2 阶段的最大耐受剂量之前对安全性数据进行中期审查。该研究的最大样本量为 40 名患者。队列将累积，直到新队列超过最大研究规模；因此，最终样本量将在 35 到 40 名患者之间。

纳入标准

• 经活检证实为胰腺腺癌的受试者
• 胰腺方案螺旋 CT 扫描显示没有静脉或动脉受累，符合 NCCN 可切除疾病指南
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌外，无活动性第二恶性肿瘤

• 入组时肾、肝和血液学功能正常，证据如下：

  • 血清肌酐水平≤1.5正常上限
  • 血清总胆红素水平≤1.5 X ULN
• 白细胞计数≥ 3.5x109/ml/ml，血小板计数≥100x109/ml
• 对于梗阻性黄疸患者，必须使用临时塑料或短的永久性金属胆道支架引流胆道
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准

• 被认为不能手术切除或不愿接受手术切除的受试者。
• 在进入研究前 12 个月内接受过化疗的受试者。
• 通过 Oneome 药物基因组学测试发现 DPYD 或 UGTA1 功能丧失突变的受试者，导致 mFOLFIRINOX 毒性风险增加。 DPYD 突变已在总人口的 5% 中注意到。在 10% 的北美人中发现了纯合的 UGT1A1 突变。
• 先前使用放射​​治疗或研究性胰腺癌药物。
• 任何转移到远处器官（肝、肺、腹膜）的证据。
• 横断面影像提示门静脉、肠系膜上动脉、肝动脉受累，使患者可切除或局部晚期
• 胃出口梗阻的症状或内窥镜证据。
• 伴有活动性或可测量疾病证据的并发恶性肿瘤，基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌除外。
• 无法坚持研究和/或后续程序。
• 对研究药物（氯喹、羟氯喹、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康）有过敏反应或超敏反应史。
• 其他同期实验疗法。
• HCQ 和 mFOLFIRINOX 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。所有有生育能力的女性都必须在注册前两周内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕。如果女性在参与本研究时怀孕，应立即通知她的主治医生。如果男性在参与本研究时让女性怀孕，他也应立即通知他的主治医生。
• 由于免疫缺陷患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加，因此研究排除了 HIV 阳性患者。对于接受联合抗逆转录病毒治疗的患者，HCQ 和 mFOLFIRINOX 的药代动力学相互作用的潜在影响尚不清楚。未来可能会对 HIV 患者和接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 由于存在疾病恶化的风险，卟啉症患者不符合条件。
• 银屑病患者不符合资格，除非疾病得到很好的控制并且他们由同意监测患者病情恶化的专科医生照顾。
• 排除需要使用酶诱导抗癫痫药物的患者，包括：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮或奥卡西平。
• 排除先前记录的黄斑变性或视网膜病变' target='_blank'>糖尿病性视网膜病变的患者。
• QTc > 470 毫秒的基线心电图（包括接受药物治疗的受试者）。无法测量 QT 间期的心室起搏器受试者将有资格根据具体情况进行评估。

• 第一阶段 - 确定最大耐受剂量 (MTD) [时间范围：从第一次给药到停止治疗后 30 天或直至死亡，以先发生者为准。 ]
  FHQ 的最大耐受剂量 (MTD) 被定义为研究人员治疗 6 名患者时的最高剂量水平，最多 1 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。最多 18 名患者 (3x6) 将用于剂量发现。
• II 期 - IIb 级或更好的组织病理学反应率 [时间范围：最多 4 个月]
  具有 IIb 级或更好的组织病理学反应率的患者数量。

如果受试者已经接受了 4 个化疗周期中的至少 3 个周期和至少 80% 的预期 HCQ 剂量，并且成功地手术切除了他们的疾病，则他们被认为是可评估的。患者将在新辅助 mFOLFIRINOX 的同时接受每日口服 HCQ，计划为 4 个周期。 mFOLFIRINOX 的每个周期为 14 天，因此在 56 天内将发生 4 个周期。新辅助化疗完成后，口服 HCQ 将继续，并在术后延长 2 周。患者将在完成 4 个 mFOLFIRINOX 周期后接受再分期扫描。在完成 mFOLFIRINOX 的第 4 周期后 3 至 6 周内，患者将进行手术切除。患者将在手术完成后 10 至 14 周接受监测扫描。

患者将从 mFOLFIRINOX 的第一剂开始每天接受 HCQ。 HCQ 胶囊有 200 毫克的规格。 HCQ 将分次给药 (BID)，以尽量减少恶心。应告知患者在不咀嚼的情况下快速连续吞下整个胶囊。 HCQ 的 I 期起始剂量为 400 毫克。在开始累积到下一个剂量水平之前，给定队列中的所有患者必须完成 2 个月的联合治疗 (HCQ + mFOLFIRINOX)，以便评估毒性。

将使用 3+3 算法将剂量分配给患者以识别 MTD。剂量水平 1 是 400 毫克羟氯喹，剂量水平 2 是 800 毫克羟氯喹，剂量水平 3 是 1200 毫克羟氯喹。如果在用第一个剂量水平治疗的 3 名患者中观察到 0 个首剂 DLT，则可以招募下一组 3 名患者并在下一个剂量水平下治疗。如果接受剂量水平治疗的 3 名患者中有 1 名经历了首剂 DLT，则最多 3 名额外的患者（总共 6 名）将在该剂量水平注册。如果这 6 名患者中只有 1 名经历了首剂 DLT，那么下一组 3 名患者可能会被纳入下一个剂量水平并接受治疗。如果这 6 名患者中有 ≥ 2 名经历了首剂 DLT，则停止剂量递增。其他患者将以先前的较低剂量水平入组，以达到总共 6 名患者。如果队列中 3 名患者中有 ≥ 2 名经历了首剂 DLT，则将停止剂量递增。其他患者将以先前的较低剂量水平入组，以达到总共 6 名患者。如果最高剂量水平 (1200 mg) 的 3 名患者中有 0 或 1 名经历 DLT，则将招募更多患者以达到总共 6 名患者。如果这 6 名患者中≤ 1 人经历了 DLT，则 1200 毫克剂量水平将被宣布为该 1 期研究中施用的最大安全剂量。如果 ≥ 2 名患者出现 DLT，则将在先前较低的剂量水平下招募更多患者，总共 6 名患者。如果第一个参加试验的患者发生 DLT，则第一组 6 名患者将被分配到 1 级。如果 1 级的一组 6 名患者经历了多次 DLT，试验将暂停，并且试验将提交给 GI DSMB 采取适当行动。在剂量递增阶段结束时，DSMB 将召开会议，在确定试验第 2 阶段的最大耐受剂量之前对安全性数据进行中期审查。该研究的最大样本量为 40 名患者。队列将累积，直到新队列超过最大研究规模；因此，最终样本量将在 35 到 40 名患者之间。

纳入标准

• 经活检证实为胰腺腺癌的受试者
• 胰腺方案螺旋 CT 扫描显示没有静脉或动脉受累，符合 NCCN 可切除疾病指南
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 除基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌外，无活动性第二恶性肿瘤

• 入组时肾、肝和血液学功能正常，证据如下：

  • 血清肌酐水平≤1.5正常上限
  • 血清总胆红素水平≤1.5 X ULN
• 白细胞计数≥ 3.5x109/ml/ml，血小板计数≥100x109/ml
• 对于梗阻性黄疸患者，必须使用临时塑料或短的永久性金属胆道支架引流胆道
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准

• 被认为不能手术切除或不愿接受手术切除的受试者。
• 在进入研究前 12 个月内接受过化疗的受试者。
• 通过 Oneome 药物基因组学测试发现 DPYD 或 UGTA1 功能丧失突变的受试者，导致 mFOLFIRINOX 毒性风险增加。 DPYD 突变已在总人口的 5% 中注意到。在 10% 的北美人中发现了纯合的 UGT1A1 突变。
• 先前使用放射​​治疗或研究性胰腺癌药物。
• 任何转移到远处器官（肝、肺、腹膜）的证据。
• 横断面影像提示门静脉、肠系膜上动脉、肝动脉受累，使患者可切除或局部晚期
• 胃出口梗阻的症状或内窥镜证据。
• 伴有活动性或可测量疾病证据的并发恶性肿瘤，基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌除外。
• 无法坚持研究和/或后续程序。
• 对研究药物（氯喹、羟氯喹、5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康）有过敏反应或超敏反应史。
• 其他同期实验疗法。
• HCQ 和 mFOLFIRINOX 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。所有有生育能力的女性都必须在注册前两周内进行血液检查或尿液检查，以排除怀孕。如果女性在参与本研究时怀孕，应立即通知她的主治医生。如果男性在参与本研究时让女性怀孕，他也应立即通知他的主治医生。
• 由于免疫缺陷患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加，因此研究排除了 HIV 阳性患者。对于接受联合抗逆转录病毒治疗的患者，HCQ 和 mFOLFIRINOX 的药代动力学相互作用的潜在影响尚不清楚。未来可能会对 HIV 患者和接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 由于存在疾病恶化的风险，卟啉症患者不符合条件。
• 银屑病患者不符合资格，除非疾病得到很好的控制并且他们由同意监测患者病情恶化的专科医生照顾。
• 排除需要使用酶诱导抗癫痫药物的患者，包括：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮或奥卡西平。
• 排除先前记录的黄斑变性或视网膜病变' target='_blank'>糖尿病性视网膜病变的患者。
• QTc > 470 毫秒的基线心电图（包括接受药物治疗的受试者）。无法测量 QT 间期的心室起搏器受试者将有资格根据具体情况进行评估。