• 主要结局部分 1 - 尿液中草酸钙过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：草酸过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 1) empagliflozin 治疗后草酸钙过饱和度的变化 草酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的草酸浓度计算。
• 主要结果部分 1 - 尿液中草酸钙过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：草酸过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 1) 安慰剂治疗后草酸钙过饱和度的变化作为恩格列净治疗的比较物 草酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的草酸盐浓度计算。
• 主要结局成分 2 - 尿液中的磷酸钙过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：磷酸钙过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 2) empagliflozin 治疗后磷酸钙过饱和度的变化 磷酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的磷酸钙浓度计算。
• 主要结果成分 2 - 尿液中的磷酸钙过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：磷酸钙过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 2) 作为恩格列净治疗对照品的安慰剂治疗后磷酸钙过饱和度的变化 磷酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的磷酸钙浓度计算。
• 主要结局组成部分 3 - 尿液中的尿酸过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：尿酸过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 3) empagliflozin 治疗后尿酸过饱和度的变化 尿酸过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的尿酸浓度计算。
• 主要结果部分 3 - 尿液中的尿酸过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：尿酸过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 3) 安慰剂治疗后尿酸过饱和度的变化作为 empagliflozin 治疗的比较物 尿酸过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的尿酸浓度计算。

• 血钠水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钠水平
• 血钾水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钾水平
• 血氯化物水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的氯化物水平
• 血液总钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的总钙水平
• 血液离子钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的离子钙水平
• 血磷水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的磷酸盐水平
• 血镁水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的镁含量
• 静脉碳酸氢盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的静脉碳酸氢盐水平
• 血糖水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的血糖水平
• 血尿素水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿素水平
• 血液总胆固醇水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的总胆固醇水平
• 血液 HDL 胆固醇水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 天治疗后和在第 2 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的 HDL 胆固醇水平
• 血液 LDL 胆固醇水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的 LDL 胆固醇水平
• 血液甘油三酯水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的甘油三酯水平
• 血液渗透压相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  渗透压以 mmol/l 为单位测量
• 血肌酐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  肌酐水平以 μmol/l 为单位测量
• 血尿酸水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以微摩尔/升为单位测量的尿酸水平
• 血液 25-OH 维生素 D 水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 nmol/l 为单位测量的 25-OH 维生素 D 水平
• 血液 1,25-OH 维生素 D 水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 pmol/l 为单位测量的 1,25-OH 维生素 D 水平
• 静脉 pCO2 相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 14 天治疗后和在第 2 14 天治疗后预计距基线 6-10 周。 ]
  以 mmHg 为单位测量的静脉 pCO2
• 静脉 pH 值相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计距基线 6-10 周。 ]
  以 pH 单位测量的静脉 pH
• 血白蛋白水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 g/l 为单位测量的白蛋白水平
• 血液甲状旁腺激素水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 pg/ml 为单位测量的甲状旁腺激素水平
• 血液 FGF23 水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  FGF23 水平以 pg/ml 为单位测量
• 血液碱性磷酸酶活性相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线 6-10 周。 ]
  以 U/l 为单位测量的碱性磷酸酶活性水平
• 血液 TSH 活性相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mU/l 为单位测量的 TSH 活性水平
• 血红蛋白 A1c 水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  血红蛋白 A1c 活性水平以 mU/l 为单位测量
• 尿钠水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿钠水平
• 尿钾水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿钾水平
• 尿液氯化物水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的氯化物水平
• 尿钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钙水平
• 尿液磷酸盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的磷酸盐水平
• 尿镁水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的镁含量
• 尿糖水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的葡萄糖水平
• 尿尿素水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿素水平
• 尿液渗透压水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的渗透压水平
• 尿液柠檬酸盐水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的柠檬酸盐水平
• 尿液硫酸盐水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的硫酸盐水平
• 尿液草酸盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 μmol/l 为单位测量的草酸盐水平
• 尿氨水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 μmol/l 为单位测量的氨水平
• 尿肌酐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  肌酐水平以 μmol/l 为单位测量
• 尿尿酸水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以微摩尔/升为单位测量的尿酸水平
• 尿液 pH 值相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 pH 单位测量的 pH
• 尿液 pCO2 相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmHg 为单位测量的 pCO2
• 计算结果 1：估计的肾小球滤过率 (eGFR)（血液） [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  eGFR 将使用 CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学合作）方程从血清肌酐浓度、年龄和性别得出
• 计算结果 2：可滴定酸（尿液） [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  可使用 Equil-2 程序以 g/100 ml 计算可滴定酸。
• 计算结果 3：碳酸氢盐（尿液） [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  尿液碳酸氢盐 (mmol/l) 将使用 Henderson-Hasselbalch 方程使用尿液 pH 值和尿液 pCO2 HCO-3= 0.0309 x pCO2 x 10pH-6.1 计算

肾结石——一种与肥胖和糖尿病相关的全球流行病

肾结石是一个全球性的医疗保健问题，在西方文明中，目前男性的终生风险为约 18.8%，女性为约 9.4%。复发率很高，在 5 年和 10 年时分别高达 40% 和 75%。与肾结石相关的住院、手术和失去工作时间会导致与医疗保健相关的巨额支出。尽管传统上认为肾结石病是一种孤立的肾脏疾病，但有压倒性的证据表明它实际上是一种全身性疾病。动脉高血压、肥胖、糖尿病、痛风素质、血脂异常、心血管疾病、慢性肾病和低骨量在肾结石形成者中比在非结石形成者中更为普遍。目前尚不清楚结石病本身是否是这种合并症的原因，或者是否是导致这些疾病和肾结石的相同潜在疾病的结果。然而，很明显，这些合并症显着增加了结石相关的发病率和死亡率。

身体质量指数 (BMI) 与肾结石疾病之间的强、正和独立关联已得到充分证实。女性风险增加的幅度大于男性。除 BMI 外，体重显着增加还与未来发生有症状的肾结石疾病的风险增加有关。近几十年来，无论年龄、性别和种族，肾结石疾病和肥胖症的患病率都显着增加。在大型横断面分析中，有症状和无症状肾结石的患病率与代谢综合征特征的数量成正比。钙结石和尿酸结石都与肥胖有关，但与非肥胖结石形成者相比，肥胖者钙结石与尿酸结石的比例较低，表明肥胖者尿酸结石病的发病率不成比例增加。结石形成促进剂（钙、磷酸盐、草酸盐和尿酸）的绝对尿排泄率以及草酸钙和尿酸的尿过饱和比在肥胖个体中增加。此外，有证据表明 BMI 与结石形成者和非结石形成者的尿液 pH 值呈负相关，而低尿液 pH 值是尿酸结石形成的主要驱动因素。后者可以通过胰岛素抵抗来解释，胰岛素抵抗通过直接和间接机制影响肾铵的生成。与尿液 pH 值相反，尿钙排泄（钙结石形成的主要驱动因素）并非与 BMI 独立相关，而是由于其他已知影响尿钙排泄的因素（例如，钠和动物蛋白摄入量增加的次要因素）。

过饱和 - 肾结石形成的驱动因素

过饱和，即溶液中存在浓度高于其自身溶解度的物质，是结晶和肾结石形成的驱动力。人类肾结石疾病的相关过饱和度包括草酸钙、透钙磷石（磷酸钙）和尿酸。在过饱和度 <1 时，晶体溶解，在过饱和度 >1 时，形成晶体。根据 24 小时动态尿液收集计算的尿液过饱和度准确反映了尿液中的长期平均过饱和度值，并且与个体肾结石形成者中遇到的肾结石成分高度相关。在随机对照试验 (RCT) 中减少结石事件的治疗与尿过饱和度的减少高度相关。最近对一项大型 5 年肾结石 RCT 的分析显示，早在随机化后 1 周，尿草酸钙过饱和度比基线每降低 10%，随访期间结石复发的风险就会降低 8% .

SGLT2抑制剂——肾结石形成者的一种有前途的新药

钠/葡萄糖协同转运蛋白亚型 2（SLC5A2 或 SGLT2）的抑制剂属于一类新的口服降糖药。 SGLT2 存在于肾脏近端肾小管细胞的刷状缘膜中，可重吸收约 90% 经肾小球过滤的葡萄糖。 SGLT2 抑制剂阻断肾小球滤液在近端肾小管中的生理葡萄糖重吸收，从而诱导显着的糖尿，伴随着血糖水平的降低。 Empagliflozin 是迄今为止临床上表征最好的 SGLT2 抑制剂，可降低 2 型糖尿病患者的心血管死亡率、全因死亡、心力衰竭住院、GFR 下降和肾脏替代治疗的需要。在大型结果试验中，其他两种 SGLT2 抑制剂卡格列净和达格列净也观察到了这些发现中的一些。由于其独特的作用方式，SGLT2 抑制剂可诱导体重减轻、血压降低和尿量增加，后者是减少结石复发的非常有效的措施。受 RCT 有希望的结果的推动，SGLT2 抑制剂目前在非糖尿病患者中进行了广泛测试，例如用于治疗心力衰竭、非糖尿病肾病、动脉高血压或肥胖症 (www.clinicaltrials.gov)。多效性有益作用使 SGLT2 抑制剂也是一类对肾结石形成者非常有吸引力的药物，肾结石形成者经常伴有动脉高血压、CKD、肥胖和糖尿病。

SGLT2抑制剂对骨折、矿物质代谢和肾结石事件的影响

将 SGLT2 抑制剂作为单一疗法或各种降糖药的附加疗法的疗法通常具有良好的耐受性。生殖器感染和（虽然罕见）正常血糖酮症酸中毒的发生率增加是这类新型药物的已知副作用。后者主要见于 I 型糖尿病患者，较少见于 II 型糖尿病患者。据我们所知，没有报道过接受 SGLT2 抑制剂治疗的非糖尿病患者出现正常血糖酮症酸中毒的病例。

在大型卡格列净结局研究 CANVAS 中，注意到下肢截肢的发生率增加。其他 SGLT2 抑制剂尚未报告这种不良反应。此外，与安慰剂相比，卡格列净和达格列净都与骨折风险增加有关。在健康志愿者的一项短期研究中，卡格列净增加了血清磷酸盐、血浆成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 和血浆甲状旁腺激素 (PTH) 并降低了 1,25-二羟基维生素 D 的水平。 在接受治疗的糖尿病患者中也获得了类似的结果与达格列净。相比之下，对接受恩格列净治疗的 2 型糖尿病患者的 I、II 和 III 期试验的汇总分析，包括 > 15,000 患者年的暴露量，并未显示骨折率增加、血电解质改变、PTH，25 -二羟基维生素 D 或骨转换标志物。

虽然已经在健康志愿者和糖尿病患者中对接受 SGLT2 抑制剂治疗的患者的血液电解质和矿物质代谢参数进行了充分研究，但缺乏关于 SGLT2 抑制对尿液参数的影响的数据，尤其是对影响肾结石形成的参数的影响速度。此外，据我们所知，迄今为止，尚未对肾结石形成者中的 SGLT2 抑制剂进行研究。

有趣的是，在 I、II 和 III 期试验的汇总分析中，与安慰剂相比，接受 10 或 25 毫克恩格列净治疗的患者的肾结石事件发生率往往低 30-50%。然而，尚未报告恩格列净结局试验中肾结石事件的详细分析。这些汇总的 empagliflozin 试验（0.5 - 1/100 人年）中报告的结石事件发生率与在美国三个大型前瞻性队列（护士健康研究 I、护士健康研究 II 和卫生专业人员随访研究。相比之下，有肾结石病史的患者的结石事件发生率要高得多（10 - 100 倍）。测试饮食或药物预防复发的随机对照试验通常包括结石事件发生率介于20 和 200 个事件/100 人年。

总之，SGLT2 抑制剂代表了肾结石形成者的一种有前途的新药物类别。肾结石形成者可能受益于 SGLT2 抑制的代谢和心血管效应。此外，SGLT2 抑制剂可能会降低结石形成率。根据迄今为止的整体经验，empagliflozin 似乎具有迄今为止最有利的副作用特征。显然，迫切需要在肾结石形成者中使用 SGLT2 抑制剂进行临床研究。

• 药物：恩格列净 25 MG
  每天 1 粒 empagliflozin 25 毫克胶囊，持续 14 天
• 其他：安慰剂
  每天 1 粒安慰剂胶囊，持续 14 天

• 活性比较剂：恩格列净 + 安慰剂
  每天服用 1 粒含有 25 毫克恩格列净的胶囊，持续 14 天，然后是 14-42 天的清除期和第二个治疗阶段，服用 1 粒含有安慰剂的胶囊，持续 14 天。
  干预措施：

  • 药物：恩格列净 25 MG
  • 其他：安慰剂
• 安慰剂对照：安慰剂 + Empagliflozin
  每天服用 1 粒含有安慰剂的胶囊，持续 14 天，然后是 14-42 天的清除期和第二个治疗期，服用 1 粒含有 25 毫克恩格列净的胶囊，持续 14 天。
  干预措施：

  • 药物：恩格列净 25 MG
  • 其他：安慰剂

纳入标准：

• 通过签名记录的知情同意书
• 年龄在 18 至 74 岁之间
• 过去发生过一次或多次肾结石事件
• 任何既往含有 ≥ 80 % 钙或 ≥ 80 % 尿酸的肾结石
• HbA1c < 6.5 %

排除标准：

• 有继发性肾结石复发原因的患者：
• 严重的饮食失调（厌食症或贪食症）
• 慢性肠病，既往肠道或减肥手术
• 结节病
• 原发性甲状旁腺功能亢进
• 完全性远端肾小管酸中毒
• 服用以下药物的患者：
• 抗糖尿病治疗（胰岛素和非胰岛素药物）
• 患者在参与试验期间不能或不愿意停止以下药物治疗（包括随机化前 4 周的时间窗）：
• 利尿剂（噻嗪类利尿剂）
• 碳酸酐酶抑制剂（包括托吡酯）
• 黄嘌呤氧化酶抑制剂
• 碱，包括柠檬酸钾或碳酸氢钠
• 用 1,25-OH 维生素 D（骨化三醇）治疗
• 补钙
• 双膦酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽
• 糖皮质激素
• 梗阻性尿路病，如果治疗不成功
• 泌尿生殖系统感染，如果治疗不成功
• 慢性肾病（定义为 CKD-EPI eGFR < 60 mL/min 每 1.73 m2 体表面积）
• 肾移植
• 孕妇和哺乳期妇女[对有生育能力的妇女（定义为未进行手术绝育/子宫切除术的妇女，和/或绝经后不到 12 个月的妇女）进行尿妊娠试验]或拒绝使用的育龄妇女一种有效的避孕方法（避孕药或宫内节育器）。
• 无法理解和遵守协议
• 已知对研究药物过敏
• 在基线前 4 周内和当前试验期间参与另一项介入性临床试验

• 勃林格殷格翰
• 伯尔尼大学

• 主要结局部分 1 - 尿液中草酸钙过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：草酸过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 1) empagliflozin 治疗后草酸钙过饱和度的变化 草酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的草酸浓度计算。
• 主要结果部分 1 - 尿液中草酸钙过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：草酸过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 1) 安慰剂治疗后草酸钙过饱和度的变化作为恩格列净治疗的比较物 草酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的草酸盐浓度计算。
• 主要结局成分 2 - 尿液中的磷酸钙过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：磷酸钙过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 2) empagliflozin 治疗后磷酸钙过饱和度的变化 磷酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的磷酸钙浓度计算。
• 主要结果成分 2 - 尿液中的磷酸钙过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：磷酸钙过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 2) 作为恩格列净治疗对照品的安慰剂治疗后磷酸钙过饱和度的变化 磷酸钙过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的磷酸钙浓度计算。
• 主要结局组成部分 3 - 尿液中的尿酸过饱和（恩格列净治疗）[时间框架：尿酸过饱和将在基线和恩格列净治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 3) empagliflozin 治疗后尿酸过饱和度的变化 尿酸过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的尿酸浓度计算。
• 主要结果部分 3 - 尿液中的尿酸过饱和（安慰剂治疗）[时间框架：尿酸过饱和将在基线和安慰剂治疗 14 天后确定]
  主要终点由三个主要结果组成，将分别进行评估。 3) 安慰剂治疗后尿酸过饱和度的变化作为 empagliflozin 治疗的比较物 尿酸过饱和度将通过 Equil-2 程序从尿液中的尿酸浓度计算。

• 血钠水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钠水平
• 血钾水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钾水平
• 血氯化物水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的氯化物水平
• 血液总钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的总钙水平
• 血液离子钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的离子钙水平
• 血磷水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的磷酸盐水平
• 血镁水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的镁含量
• 静脉碳酸氢盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的静脉碳酸氢盐水平
• 血糖水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的血糖水平
• 血尿素水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿素水平
• 血液总胆固醇水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的总胆固醇水平
• 血液 HDL 胆固醇水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 天治疗后和在第 2 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的 HDL 胆固醇水平
• 血液 LDL 胆固醇水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的 LDL 胆固醇水平
• 血液甘油三酯水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的甘油三酯水平
• 血液渗透压相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  渗透压以 mmol/l 为单位测量
• 血肌酐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  肌酐水平以 μmol/l 为单位测量
• 血尿酸水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以微摩尔/升为单位测量的尿酸水平
• 血液 25-OH 维生素 D 水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 nmol/l 为单位测量的 25-OH 维生素 D 水平
• 血液 1,25-OH 维生素 D 水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 pmol/l 为单位测量的 1,25-OH 维生素 D 水平
• 静脉 pCO2 相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 14 天治疗后和在第 2 14 天治疗后预计距基线 6-10 周。 ]
  以 mmHg 为单位测量的静脉 pCO2
• 静脉 pH 值相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计距基线 6-10 周。 ]
  以 pH 单位测量的静脉 pH
• 血白蛋白水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 g/l 为单位测量的白蛋白水平
• 血液甲状旁腺激素水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 pg/ml 为单位测量的甲状旁腺激素水平
• 血液 FGF23 水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  FGF23 水平以 pg/ml 为单位测量
• 血液碱性磷酸酶活性相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线 6-10 周。 ]
  以 U/l 为单位测量的碱性磷酸酶活性水平
• 血液 TSH 活性相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mU/l 为单位测量的 TSH 活性水平
• 血红蛋白 A1c 水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  血红蛋白 A1c 活性水平以 mU/l 为单位测量
• 尿钠水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计为基线 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿钠水平
• 尿钾水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿钾水平
• 尿液氯化物水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的氯化物水平
• 尿钙水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的钙水平
• 尿液磷酸盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的磷酸盐水平
• 尿镁水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的镁含量
• 尿糖水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的葡萄糖水平
• 尿尿素水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的尿素水平
• 尿液渗透压水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的渗透压水平
• 尿液柠檬酸盐水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的柠檬酸盐水平
• 尿液硫酸盐水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmol/l 为单位测量的硫酸盐水平
• 尿液草酸盐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 μmol/l 为单位测量的草酸盐水平
• 尿氨水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线收集的数据，在第 1 次 14 天治疗后和在第 2 次 14 天治疗后预计从基线开始 6-10 周。 ]
  以 μmol/l 为单位测量的氨水平
• 尿肌酐水平相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  肌酐水平以 μmol/l 为单位测量
• 尿尿酸水平相对于基线的变化 [时间框架：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以微摩尔/升为单位测量的尿酸水平
• 尿液 pH 值相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 pH 单位测量的 pH
• 尿液 pCO2 相对于基线的变化 [时间范围：在基线、第 1 次 14 天治疗后和第 2 次 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  以 mmHg 为单位测量的 pCO2
• 计算结果 1：估计的肾小球滤过率 (eGFR)（血液） [时间框架：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  eGFR 将使用 CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学合作）方程从血清肌酐浓度、年龄和性别得出
• 计算结果 2：可滴定酸（尿液） [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  可使用 Equil-2 程序以 g/100 ml 计算可滴定酸。
• 计算结果 3：碳酸氢盐（尿液） [时间范围：在基线、第 14 天治疗后和第 2 14 天治疗后收集的数据预计为基线后 6-10 周。 ]
  尿液碳酸氢盐 (mmol/l) 将使用 Henderson-Hasselbalch 方程使用尿液 pH 值和尿液 pCO2 HCO-3= 0.0309 x pCO2 x 10pH-6.1 计算

肾结石——一种与肥胖和糖尿病相关的全球流行病

肾结石是一个全球性的医疗保健问题，在西方文明中，目前男性的终生风险为约 18.8%，女性为约 9.4%。复发率很高，在 5 年和 10 年时分别高达 40% 和 75%。与肾结石相关的住院、手术和失去工作时间会导致与医疗保健相关的巨额支出。尽管传统上认为肾结石病是一种孤立的肾脏疾病，但有压倒性的证据表明它实际上是一种全身性疾病。动脉高血压、肥胖、糖尿病、痛风素质、血脂异常、心血管疾病、慢性肾病和低骨量在肾结石形成者中比在非结石形成者中更为普遍。目前尚不清楚结石病本身是否是这种合并症的原因，或者是否是导致这些疾病和肾结石的相同潜在疾病的结果。然而，很明显，这些合并症显着增加了结石相关的发病率和死亡率。

身体质量指数 (BMI) 与肾结石疾病之间的强、正和独立关联已得到充分证实。女性风险增加的幅度大于男性。除 BMI 外，体重显着增加还与未来发生有症状的肾结石疾病的风险增加有关。近几十年来，无论年龄、性别和种族，肾结石疾病和肥胖症' target='_blank'>肥胖症的患病率都显着增加。在大型横断面分析中，有症状和无症状肾结石的患病率与代谢综合征特征的数量成正比。钙结石和尿酸结石都与肥胖有关，但与非肥胖结石形成者相比，肥胖者钙结石与尿酸结石的比例较低，表明肥胖者尿酸结石病的发病率不成比例增加。结石形成促进剂（钙、磷酸盐、草酸盐和尿酸）的绝对尿排泄率以及草酸钙和尿酸的尿过饱和比在肥胖个体中增加。此外，有证据表明 BMI 与结石形成者和非结石形成者的尿液 pH 值呈负相关，而低尿液 pH 值是尿酸结石形成的主要驱动因素。后者可以通过胰岛素抵抗来解释，胰岛素抵抗通过直接和间接机制影响肾铵的生成。与尿液 pH 值相反，尿钙排泄（钙结石形成的主要驱动因素）并非与 BMI 独立相关，而是由于其他已知影响尿钙排泄的因素（例如，钠和动物蛋白摄入量增加的次要因素）。

过饱和 - 肾结石形成的驱动因素

过饱和，即溶液中存在浓度高于其自身溶解度的物质，是结晶和肾结石形成的驱动力。人类肾结石疾病的相关过饱和度包括草酸钙、透钙磷石（磷酸钙）和尿酸。在过饱和度 <1 时，晶体溶解，在过饱和度 >1 时，形成晶体。根据 24 小时动态尿液收集计算的尿液过饱和度准确反映了尿液中的长期平均过饱和度值，并且与个体肾结石形成者中遇到的肾结石成分高度相关。在随机对照试验 (RCT) 中减少结石事件的治疗与尿过饱和度的减少高度相关。最近对一项大型 5 年肾结石 RCT 的分析显示，早在随机化后 1 周，尿草酸钙过饱和度比基线每降低 10%，随访期间结石复发的风险就会降低 8% .

SGLT2抑制剂——肾结石形成者的一种有前途的新药

钠/葡萄糖协同转运蛋白亚型 2（SLC5A2 或 SGLT2）的抑制剂属于一类新的口服降糖药。 SGLT2 存在于肾脏近端肾小管细胞的刷状缘膜中，可重吸收约 90% 经肾小球过滤的葡萄糖。 SGLT2 抑制剂阻断肾小球滤液在近端肾小管中的生理葡萄糖重吸收，从而诱导显着的糖尿，伴随着血糖水平的降低。 Empagliflozin 是迄今为止临床上表征最好的 SGLT2 抑制剂，可降低 2 型糖尿病患者的心血管死亡率、全因死亡、心力衰竭住院、GFR 下降和肾脏替代治疗的需要。在大型结果试验中，其他两种 SGLT2 抑制剂卡格列净和达格列净也观察到了这些发现中的一些。由于其独特的作用方式，SGLT2 抑制剂可诱导体重减轻、血压降低和尿量增加，后者是减少结石复发的非常有效的措施。受 RCT 有希望的结果的推动，SGLT2 抑制剂目前在非糖尿病患者中进行了广泛测试，例如用于治疗心力衰竭、非糖尿病肾病、动脉高血压或肥胖症' target='_blank'>肥胖症 (www.clinicaltrials.gov)。多效性有益作用使 SGLT2 抑制剂也是一类对肾结石形成者非常有吸引力的药物，肾结石形成者经常伴有动脉高血压、CKD、肥胖和糖尿病。

SGLT2抑制剂对骨折、矿物质代谢和肾结石事件的影响

将 SGLT2 抑制剂作为单一疗法或各种降糖药的附加疗法的疗法通常具有良好的耐受性。生殖器感染和（虽然罕见）正常血糖酮症酸中毒的发生率增加是这类新型药物的已知副作用。后者主要见于 I 型糖尿病患者，较少见于 II 型糖尿病患者。据我们所知，没有报道过接受 SGLT2 抑制剂治疗的非糖尿病患者出现正常血糖酮症酸中毒的病例。

在大型卡格列净结局研究 CANVAS 中，注意到下肢截肢的发生率增加。其他 SGLT2 抑制剂尚未报告这种不良反应。此外，与安慰剂相比，卡格列净和达格列净都与骨折风险增加有关。在健康志愿者的一项短期研究中，卡格列净增加了血清磷酸盐、血浆成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 和血浆甲状旁腺激素 (PTH) 并降低了 1,25-二羟基维生素 D 的水平。 在接受治疗的糖尿病患者中也获得了类似的结果与达格列净。相比之下，对接受恩格列净治疗的 2 型糖尿病患者的 I、II 和 III 期试验的汇总分析，包括 > 15,000 患者年的暴露量，并未显示骨折率增加、血电解质改变、PTH，25 -二羟基维生素 D 或骨转换标志物。

虽然已经在健康志愿者和糖尿病患者中对接受 SGLT2 抑制剂治疗的患者的血液电解质和矿物质代谢参数进行了充分研究，但缺乏关于 SGLT2 抑制对尿液参数的影响的数据，尤其是对影响肾结石形成的参数的影响速度。此外，据我们所知，迄今为止，尚未对肾结石形成者中的 SGLT2 抑制剂进行研究。

有趣的是，在 I、II 和 III 期试验的汇总分析中，与安慰剂相比，接受 10 或 25 毫克恩格列净治疗的患者的肾结石事件发生率往往低 30-50%。然而，尚未报告恩格列净结局试验中肾结石事件的详细分析。这些汇总的 empagliflozin 试验（0.5 - 1/100 人年）中报告的结石事件发生率与在美国三个大型前瞻性队列（护士健康研究 I、护士健康研究 II 和卫生专业人员随访研究。相比之下，有肾结石病史的患者的结石事件发生率要高得多（10 - 100 倍）。测试饮食或药物预防复发的随机对照试验通常包括结石事件发生率介于20 和 200 个事件/100 人年。

总之，SGLT2 抑制剂代表了肾结石形成者的一种有前途的新药物类别。肾结石形成者可能受益于 SGLT2 抑制的代谢和心血管效应。此外，SGLT2 抑制剂可能会降低结石形成率。根据迄今为止的整体经验，empagliflozin 似乎具有迄今为止最有利的副作用特征。显然，迫切需要在肾结石形成者中使用 SGLT2 抑制剂进行临床研究。

• 药物：恩格列净 25 MG
  每天 1 粒 empagliflozin 25 毫克胶囊，持续 14 天
• 其他：安慰剂
  每天 1 粒安慰剂胶囊，持续 14 天

• 活性比较剂：恩格列净 + 安慰剂
  每天服用 1 粒含有 25 毫克恩格列净的胶囊，持续 14 天，然后是 14-42 天的清除期和第二个治疗阶段，服用 1 粒含有安慰剂的胶囊，持续 14 天。
  干预措施：

  • 药物：恩格列净 25 MG
  • 其他：安慰剂
• 安慰剂对照：安慰剂 + Empagliflozin
  每天服用 1 粒含有安慰剂的胶囊，持续 14 天，然后是 14-42 天的清除期和第二个治疗期，服用 1 粒含有 25 毫克恩格列净的胶囊，持续 14 天。
  干预措施：

  • 药物：恩格列净 25 MG
  • 其他：安慰剂

纳入标准：

• 通过签名记录的知情同意书
• 年龄在 18 至 74 岁之间
• 过去发生过一次或多次肾结石事件
• 任何既往含有 ≥ 80 % 钙或 ≥ 80 % 尿酸的肾结石
• HbA1c < 6.5 %

排除标准：

• 有继发性肾结石复发原因的患者：
• 严重的饮食失调（厌食症或贪食症）
• 慢性肠病，既往肠道或减肥手术
• 结节病
• 原发性甲状旁腺功能亢进
• 完全性远端肾小管酸中毒
• 服用以下药物的患者：
• 抗糖尿病治疗（胰岛素和非胰岛素药物）
• 患者在参与试验期间不能或不愿意停止以下药物治疗（包括随机化前 4 周的时间窗）：
• 利尿剂（噻嗪类利尿剂）
• 碳酸酐酶抑制剂（包括托吡酯）
• 黄嘌呤氧化酶抑制剂
• 碱，包括柠檬酸钾或碳酸氢钠
• 用 1,25-OH 维生素 D（骨化三醇）治疗
• 补钙
• 双膦酸盐、狄诺塞麦、特立帕肽
• 糖皮质激素
• 梗阻性尿路病，如果治疗不成功
• 泌尿生殖系统感染，如果治疗不成功
• 慢性肾病（定义为 CKD-EPI eGFR < 60 mL/min 每 1.73 m2 体表面积）
• 肾移植
• 孕妇和哺乳期妇女[对有生育能力的妇女（定义为未进行手术绝育/子宫切除术的妇女，和/或绝经后不到 12 个月的妇女）进行尿妊娠试验]或拒绝使用的育龄妇女一种有效的避孕方法（避孕药或宫内节育器）。
• 无法理解和遵守协议
• 已知对研究药物过敏
• 在基线前 4 周内和当前试验期间参与另一项介入性临床试验

• 勃林格殷格翰
• 伯尔尼大学