• 总生存期 [时间范围：12 周]
  接受阿特珠单抗和 IL-12 基因疗法治疗的转移性非小细胞肺癌患者的总体生存率，这些患者在一线免疫治疗中有或没有化疗时进展。
• 放射学反应率 [时间范围：12 周]
  接受atezolizumab和IL-12基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者在一线免疫治疗联合或不联合化疗中的放射学反应率
• 健康相关生活质量 (HRQOL) [时间范围：12 周]
  接受atezolizumab和IL-12基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者的健康相关生活质量，一线免疫治疗有或没有化疗
• 患者报告结果 (PRO) [时间范围：12 周]
  接受阿特珠单抗和 IL-12 基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者在一线免疫治疗联合或不联合化疗中进展的患者报告结果 (PRO)

纳入标准

患者必须符合以下标准才能进入研究：

1. 签署知情同意书。
2. 男女不限。
3. 签署知情同意书时年龄≥18 岁。
4. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
5. 经组织学或细胞学证实的转移性 NSCLC。
6. 有或没有化学疗法的一线免疫疗法（化学免疫疗法 [例如，卡铂/培美曲塞/派姆单抗] 或单药派姆单抗治疗表达 PD-L1 的肿瘤）的疾病进展。接受美国国家综合癌症网络推荐的靶向突变的患者，如果 FDA 批准的针对这些畸变的靶向治疗失败，将有资格参加该研究。
7. 根据 RECIST v1.1 可测量的疾病。只有在放射后明确记录在该部位的进展性疾病 (PD) 时，先前受照射的病变才能被视为可测量的疾病。
8. 用于 ADV/IL-12 给药的可触及肿瘤（通过图像引导活检或支气管镜检查可安全到达的病变）。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 3）。
10. 预期寿命≥6个月。

11. 充分的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 28 天内获得：

    • 在评估的 14 天内，中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL，无粒细胞集落刺激因子支持）
    • 淋巴细胞计数 ≥ 500/µL
    • WBC 计数 >2,500/µL 和 <15,000/µL
    • 血小板计数 ≥100,000/µL（评估后 7 天内不输血）
    • 血红蛋白 ≥9 g/dL（评估后 7 天内未输血）
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤2.5 × 正常上限 (ULN)，以下情况除外： 有肝转移的患者：AST 和 ALT ≤5 × ULN 有肝或骨转移的患者：ALP ≤5 × ULN
    • 血清胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外：

    已知吉尔伯特病患者：血清胆红素水平≤3 × ULN

    • 血清肌酐≤1.8 × ULN
    • 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。
12. 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案（即使用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周）。
13. 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下例外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中稳定、CD4 计数≥200/µL 且病毒检测不到加载。
14. 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。
15. 心脏射血分数≥45%。
16. 自任何大手术、完成放射治疗或完成所有先前的全身抗癌治疗后≥ 4 周（从任何先前治疗的急性毒性中充分恢复）。
17. 愿意提供研究所需的活检组织。
18. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐赠卵子，定义如下：女性必须保持禁欲或使用避孕方法的失败率 <1%治疗期间的一年和最后一剂研究治疗药物后的 5 个月。在同一时期，女性必须避免捐卵。如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态（≥12 个月的连续闭经且除更年期以外没有确定的原因），且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力）。每年失败率 <1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。应该根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历、排卵、有症状或排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。
19. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下： 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套在治疗期间和最后一剂研究治疗药物后的 5 个月内。在同一时期，男性必须避免捐献精子。应该根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的预防药物暴露的方法。

排除标准

符合以下任一标准的患者将被排除在研究项目之外：

1. 软脑膜病史。
2. 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案 如果患者根据治疗医师的判断从研究治疗中受益，则在研究期间允许对疼痛性骨转移进行姑息性放疗。
3. 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流程序（每月一次或更频繁） 允许留置导管（例如，PleurX®）的患者。
4. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 >ULN）。

5. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于肌无力' target='_blank'>重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，但以下例外： 有自身免疫相关甲状腺功能减退症病史且使用甲状腺替代激素的患者有资格参加研究 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者有资格参加研究 患者如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风（例如，银屑病关节炎患者除外）符合研究条件：

   • 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积
   • 疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
   • 在过去的 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或高效能或口服皮质类固醇的潜在疾病的急性恶化。
6. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史 允许有放射野放射性肺炎（纤维化）病史。
7. 活动性结核病
8. 研究治疗开始前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病 [附录 4]、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛
9. 研究治疗开始前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或严重肺炎
10. 在研究治疗开始前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗接受预防性抗生素（例如，为了预防尿路感染或慢性阻塞性肺病 [COPD] 恶化）的患者有资格参加研究。
11. 既往同种异体干细胞或实体器官移植。
12. 任何其他禁止使用研究药物的疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现，都可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险。
13. 在研究治疗开始前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或在 atezolizumab 治疗期间或在最后一次 atezolizumab 治疗后 5 个月内预计需要此类疫苗。
14. 目前对乙型肝炎病毒 (HBV) 的抗病毒治疗。
15. 预先使用基因载体疗法进行治疗。
16. 过去 2 年内既往活动性恶性肿瘤。注意：不排除患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌的患者，这些患者已经接受了潜在的治愈性治疗。
17. 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次研究治疗之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的大脑的证据转移，并且在研究治疗前至少 7 天未使用类固醇。这一例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何，都将其排除在外。
18. 在研究治疗开始前 28 天内接受研究治疗。
19. 在研究治疗开始前 4 周内或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素 2 [IL-2]）进行治疗。
20. 在开始研究治疗或预期前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物）在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下例外： 接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇用于对比过敏）的患者是符合研究资格 接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）、皮质类固醇治疗 COPD 或哮喘或低剂量皮质类固醇治疗体位性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者符合研究资格。患者可能在研究治疗期间接受全身性糖皮质激素治疗，以调节疑似免疫病因的 AE 的症状。
21. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
22. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏。
23. 已知对 ADV/IL-12 制​​剂的任何成分过敏或超敏反应。
24. 在研究治疗期间或在研究治疗的最后一次给药后 5 个月内怀孕、母乳喂养或打算怀孕 育龄妇女必须在 7 天内的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果为阴性开始研究治疗。

• 总生存期 [时间范围：12 周]
  接受阿特珠单抗和 IL-12 基因疗法治疗的转移性非小细胞肺癌患者的总体生存率，这些患者在一线免疫治疗中有或没有化疗时进展。
• 放射学反应率 [时间范围：12 周]
  接受atezolizumab和IL-12基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者在一线免疫治疗联合或不联合化疗中的放射学反应率
• 健康相关生活质量 (HRQOL) [时间范围：12 周]
  接受atezolizumab和IL-12基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者的健康相关生活质量，一线免疫治疗有或没有化疗
• 患者报告结果 (PRO) [时间范围：12 周]
  接受阿特珠单抗和 IL-12 基因治疗的转移性非小细胞肺癌患者在一线免疫治疗联合或不联合化疗中进展的患者报告结果 (PRO)

纳入标准

患者必须符合以下标准才能进入研究：

1. 签署知情同意书。
2. 男女不限。
3. 签署知情同意书时年龄≥18 岁。
4. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
5. 经组织学或细胞学证实的转移性 NSCLC。
6. 有或没有化学疗法的一线免疫疗法（化学免疫疗法 [例如，卡铂/培美曲塞/派姆单抗] 或单药派姆单抗治疗表达 PD-L1 的肿瘤）的疾病进展。接受美国国家综合癌症网络推荐的靶向突变的患者，如果 FDA 批准的针对这些畸变的靶向治疗失败，将有资格参加该研究。
7. 根据 RECIST v1.1 可测量的疾病。只有在放射后明确记录在该部位的进展性疾病 (PD) 时，先前受照射的病变才能被视为可测量的疾病。
8. 用于 ADV/IL-12 给药的可触及肿瘤（通过图像引导活检或支气管镜检查可安全到达的病变）。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 3）。
10. 预期寿命≥6个月。

11. 充分的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 28 天内获得：

    • 在评估的 14 天内，中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL，无粒细胞集落刺激因子支持）
    • 淋巴细胞计数 ≥ 500/µL
    • WBC 计数 >2,500/µL 和 <15,000/µL
    • 血小板计数 ≥100,000/µL（评估后 7 天内不输血）
    • 血红蛋白 ≥9 g/dL（评估后 7 天内未输血）
    • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤2.5 × 正常上限 (ULN)，以下情况除外： 有肝转移的患者：AST 和 ALT ≤5 × ULN 有肝或骨转移的患者：ALP ≤5 × ULN
    • 血清胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外：

    已知吉尔伯特病患者：血清胆红素水平≤3 × ULN

    • 血清肌酐≤1.8 × ULN
    • 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。
12. 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案（即使用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周）。
13. 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性，但以下例外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合条件，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中稳定、CD4 计数≥200/µL 且病毒检测不到加载。
14. 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。
15. 心脏射血分数≥45%。
16. 自任何大手术、完成放射治疗或完成所有先前的全身抗癌治疗后≥ 4 周（从任何先前治疗的急性毒性中充分恢复）。
17. 愿意提供研究所需的活检组织。
18. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐赠卵子，定义如下：女性必须保持禁欲或使用避孕方法的失败率 <1%治疗期间的一年和最后一剂研究治疗药物后的 5 个月。在同一时期，女性必须避免捐卵。如果女性处于月经初潮后，未达到绝经后状态（≥12 个月的连续闭经且除更年期以外没有确定的原因），且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力）。每年失败率 <1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器。应该根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历、排卵、有症状或排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法。
19. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下： 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套在治疗期间和最后一剂研究治疗药物后的 5 个月内。在同一时期，男性必须避免捐献精子。应该根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的预防药物暴露的方法。

排除标准

符合以下任一标准的患者将被排除在研究项目之外：

1. 软脑膜病史。
2. 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案 如果患者根据治疗医师的判断从研究治疗中受益，则在研究期间允许对疼痛性骨转移进行姑息性放疗。
3. 未控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流程序（每月一次或更频繁） 允许留置导管（例如，PleurX®）的患者。
4. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 >1.5 mmol/L，钙 >12 mg/dL 或校正血清钙 >ULN）。

5. 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史，包括但不限于肌无力' target='_blank'>重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎' target='_blank'>关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，但以下例外： 有自身免疫相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症病史且使用甲状腺替代激素的患者有资格参加研究 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者有资格参加研究 患者如果满足以下所有条件，患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风（例如，银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎患者除外）符合研究条件：

   • 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积
   • 疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
   • 在过去的 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂或高效能或口服皮质类固醇的潜在疾病的急性恶化。
6. 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史 允许有放射野放射性肺炎（纤维化）病史。
7. 活动性结核病
8. 研究治疗开始前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病 [附录 4]、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛
9. 研究治疗开始前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或严重肺炎
10. 在研究治疗开始前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗接受预防性抗生素（例如，为了预防尿路感染或慢性阻塞性肺病 [COPD] 恶化）的患者有资格参加研究。
11. 既往同种异体干细胞或实体器官移植。
12. 任何其他禁止使用研究药物的疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现，都可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险。
13. 在研究治疗开始前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或在 atezolizumab 治疗期间或在最后一次 atezolizumab 治疗后 5 个月内预计需要此类疫苗。
14. 目前对乙型肝炎病毒 (HBV) 的抗病毒治疗。
15. 预先使用基因载体疗法进行治疗。
16. 过去 2 年内既往活动性恶性肿瘤。注意：不排除患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌的患者，这些患者已经接受了潜在的治愈性治疗。
17. 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次研究治疗之前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的大脑的证据转移，并且在研究治疗前至少 7 天未使用类固醇。这一例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何，都将其排除在外。
18. 在研究治疗开始前 28 天内接受研究治疗。
19. 在研究治疗开始前 4 周内或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素 2 [IL-2]）进行治疗。
20. 在开始研究治疗或预期前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物）在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下例外： 接受急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇用于对比过敏）的患者是符合研究资格 接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）、皮质类固醇治疗 COPD 或哮喘或低剂量皮质类固醇治疗体位性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者符合研究资格。患者可能在研究治疗期间接受全身性糖皮质激素治疗，以调节疑似免疫病因的 AE 的症状。
21. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
22. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏。
23. 已知对 ADV/IL-12 制​​剂的任何成分过敏或超敏反应。
24. 在研究治疗期间或在研究治疗的最后一次给药后 5 个月内怀孕、母乳喂养或打算怀孕 育龄妇女必须在 7 天内的血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果为阴性开始研究治疗。