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出境医 / 临床实验 / NMS-03305293+TMZ 在成人复发性胶质母细胞瘤患者中的 I/II 期研究
NMS-03305293+TMZ 在成人复发性胶质母细胞瘤患者中的 I/II 期研究
研究描述
简要总结：
关于 NMS-03305293 和替莫唑胺 (TMZ) 联合治疗弥漫性神经胶质瘤（第 1 期）和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型成人患者的安全性和有效性的多中心、随机、开放标签、非比较 1/2 期研究类型复发性胶质母细胞瘤（第 1 期和第 2 期的胶质母细胞瘤扩增队列）。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤弥漫性胶质瘤 | 药物：NMS-03305293 + TMZ药物：洛莫司汀 | 第一阶段 第二阶段 |
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 125名参与者 |
| 分配： | 随机化 |
| 干预模式： | 顺序分配 |
| 干预模型说明： | 第一阶段包括剂量递增部分和随后的剂量扩展，然后是第二阶段 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | NMS-03305293 和替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤成人患者的 I/II 期联合研究 |
| 预计学习开始日期 ： | 2021 年 5 月 28 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2024 年 12 月 31 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 5 月 30 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验性：第 1 阶段_剂量递增和 MTD 扩展队列 弥漫性胶质瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ NMS-03305293 将在每个治疗周期的第 1 天至第 7 天连续 7 天口服给药。从每个治疗周期的第 1 天到第 5 天，连续 5 天每天口服一次 TMZ。治疗周期持续时间为 28 天（4 周）。 |
| 实验性：第 1 阶段_胶质母细胞瘤扩增队列 IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ 患者将在 RP2D 接受 NMS-03305293，并使用递增剂量的 TMZ 作为新诊断的胶质母细胞瘤患者的护理标准。 |
| 实验：阶段 2_Arm A_NMS-03305293+TMZ IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ NMS-03305293 将在每个治疗周期的第 1 天至第 7 天连续 7 天口服给药。从每个治疗周期的第 1 天到第 5 天，连续 5 天每天口服一次 TMZ。治疗周期持续时间为 28 天（4 周）。 |
| 有源比较器：Phase 2_Arm B_Lomustine IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药物：洛莫司汀 患者将在每个 6 周周期的第 1 天口服洛莫司汀。 |
结果措施
主要结果测量 ：
- 阶段 1：具有第一周期剂量限制性毒性的参与者人数 [时间框架：周期 1 中的第一剂给药与周期 2 中的第一剂给药之间的时间间隔，预计为 28 天或最多 42 天，以防万一由于药物相关毒性导致的剂量延迟]
- 阶段 2：6 个月无进展生存率 (PFS6) [时间范围：从随机化到数据截止或随机化后 6 个月]
次要结果测量 ：
- 发生不良事件 (AE) 的参与者人数 [时间范围：从知情同意签名到最后一剂研究治疗药物给药后 28 天]安全性将通过不良事件 (AE) 进行评估，其中包括医学测试（例如实验室测试、心电图、生命体征、体检）期间发现的临床显着异常。 AE 将由监管活动医学词典 (MedDRA) 编码，其严重程度将根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE，5.0 版) 进行分级。 分析将侧重于治疗开始后报告的事件 (治疗中出现的不良事件）。
- 单次和多次给药后 NMS-03305293 的最大浓度 (Cmax) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 在单次和多次给药后观察到 NMS-03305293 的 Cmax (Tmax) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天的第 1、2、5、6 和 8 天的不同时间点。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 单次和重复给药后，直至 NMS-03305293 的最后可检测血浆浓度 (AUClast) 的浓度-时间曲线下面积。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- NMS-03305293 在单次和多次给药后的终末消除半衰期 (t1/2) [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的血浆浓度对无穷大时间曲线下面积 (AUCinf)。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的累积比 (Rac)。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的口服血浆清除率 (CL/F) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的表观分布容积 (Vd/F) [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 阶段 1：多剂量药物后 NMS-03305293 的肾脏清除 [时间范围：在基线，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同时间点]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：在多次给药后，NMS-03305293 尿液 (Ae) 中的累积量恢复不变 [时间框架：在基线，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同时间点]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：尿液中未改变的累积量，表示为多次给药后 NMS-03305293 给药剂量的分数 (Ae%) [时间框架：在基线时，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同的时间点。 ]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：客观肿瘤反应 [时间框架：在基线时，从治疗开始的前 6 个月每 8 周一次，然后每 12 周一次，直到疾病进展或开始新的抗癌治疗（大约 12 个月）。 ]完全和部分反应将根据 RANO 标准进行评估
- 第 2 阶段：客观肿瘤反应率 [时间范围：在基线时，从随机分组开始的前 6 个月每 8 周一次，然后每 12 周一次，直到疾病进展或开始新的抗癌治疗（大约 18 个月）。 ]根据 RANO 标准评估达到完全缓解或部分缓解的患者百分比
- 响应持续时间 [ 时间范围：从第一次响应之日到数据截止（大约 18 个月）。 ]反应持续时间将从第一次 CR 或 PR 的日期开始计算，直到获得 CR 或 PR 的患者记录进展日期。死亡且无进展报告的患者将被视为非事件，并在其最后一次无病评估日期进行审查
- 无进展生存期 [时间范围：从第一剂研究药物（第一阶段）或从随机化（第二阶段）到数据截止（大约 18 个月）]无进展生存期将从治疗开始或随机化的日期计算到首次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准
- 总生存期 [时间范围：从研究药物的第一剂（第 1 阶段）或从随机化（第 2 阶段）到数据截止（大约 24 个月）]总生存期将计算从治疗开始或随机化的日期到因任何原因死亡的日期
- 第 2 阶段：9 个月和 12 个月的总体生存率 [时间范围：从随机化日期到任何原因的死亡日期，评估长达 9 个月和 12 个月。 ]随机化后第 9 个月和第 12 个月存活的患者百分比。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 第一阶段（胶质母细胞瘤扩增队列除外）
1. 经组织学确诊的颅内弥漫性胶质瘤（即弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤）。
2. 包括替莫唑胺在内的化疗后首次复发的患者，只要给予不超过12个周期的替莫唑胺。
- 2 期和 1 期胶质母细胞瘤扩增队列
- 根据 WHO 2016 分类或 c-IMPACT-NOW 3 定义，IDH 野生型胶质母细胞瘤的组织学确诊诊断包括弥漫性星形胶质细胞瘤，IDH 野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO 4 级。 IDH1 状态必须通过免疫组织化学 (IHC) 局部评估）。如果进行 IHC 且结果为阴性，且患者年龄小于 55 岁，则必须进行测序或基于 PCR 的验证测试以排除其他 IDH1 或 IDH2 最常见的突变。
包括替莫唑胺在内的初始标准治疗后首次复发的患者，只要不超过 6 个周期的替莫唑胺给药，并且患者完成了同步替莫唑胺和放射治疗的标准护理。
- 第一阶段和第二阶段
患者可能因复发而进行了手术。如果操作：
- 不需要手术后残留和可测量的疾病，但病理学必须证实肿瘤复发。
- 术后 48 小时内应提供术后 MRI。
- 在入组/随机化前至少 2 周完成手术，并且患者应该已经完全康复。
- 对于非手术患者，复发性疾病必须定义为至少一个二维可测量的对比增强病灶，边界清晰，最小直径为 10 毫米，在 2 个或更多相隔 5 毫米的轴向切片上可见，基于 2 年内完成的 MRI 扫描入组/随机化前几周。
- 使用类固醇的患者应在基线 MRI 扫描前 7 天内使用稳定或递减的类固醇剂量。
- 预期寿命至少为 3 个月。
- 能够接受静脉注射钆的脑部 MRI 扫描。
- MRI 上没有症状性和急性肿瘤内出血的证据。 MRI 显示神经外科手术（活检或切除）后有陈旧性出血或亚急性血液的患者符合条件。
- 足够的代表疾病的组织可用于中央 MGMT 启动子甲基化状态（第 1 阶段和第 2 阶段）和 IDH 状态评估（第 1 阶段）。
- 年龄≥18岁的男性或女性患者。
- ECOG 体能状态≤ 2。
- 签署并注明日期的 IEC 或 IRB 批准的知情同意书。
- 将任何先前抗癌治疗的所有急性毒性作用（不包括脱发）解决到 NCI CTCAE（5.0 版）等级 ≤ 1 或纳入标准编号 14 中定义的基线实验室值。
- 符合议定书中声明的要求的基准实验室值
- 患者必须采取有效的避孕措施或禁欲。有生育能力的女性患者必须同意在治疗期间和停止研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施或禁欲。男性患者必须手术不育或必须同意在治疗期间和停止研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施或禁欲。
- 能够完整吞咽胶囊（无需咀嚼、压碎或打开）。
- 遵守预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究适应症或程序的意愿和能力。
排除标准：
- 目前正在参加另一项介入临床试验。
- 目前使用其他抗癌剂进行治疗，或使用卡莫司汀晶片植入物和蛋白酶体抑制剂治疗复发。
- 以前用 PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱）或其任何成分、卡莫司汀晶片植入物或贝伐单抗治疗过。
- 以前用 PARP 抑制剂治疗。
- 治疗前 4 周内接受过除复发性弥漫性胶质瘤手术以外的大手术。
- 在诊断进展前三个月（12 周）内进行标准放疗，除非进展明显超出放射野（例如，超出高剂量区域或 80% 等剂量线）或除非复发经组织学证实。
- 之前接受过剂量超过 65 Gy 的放射治疗、立体定向放射外科手术或近距离放射治疗，除非组织学证实复发。
- 使用全剂量抗凝剂，除非 INR 或 aPTT 在治疗限度内（根据机构的医疗标准），并且患者在入组（第一阶段）或随机化前至少两周已使用稳定剂量的抗凝剂（阶段2）。
- 使用已知是 CYP2D6 和 CYP2C19 敏感底物且不能被其他治疗替代的伴随药物治疗。
- 用酶诱导抗癫痫药 (EIAED) 治疗。患者可能处于非 EIAED 或未服用任何抗癫痫药物。之前使用 EIAED 的患者必须在入组/随机化前至少 2 周完全转换为非 EIAED。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 已知对 NMS-03305293 或 TMZ（第一阶段、第二阶段）或洛莫司汀（第二阶段）药物制剂的任何成分过敏。
- 需要全身治疗的已知活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括 HIV 阳性）。
- QTc 间期≥480 毫秒或有尖端扭转型室速危险因素的患者（例如，不受控制的心力衰竭、不受控制的低钾血症、QTc 间期延长史或长 QT 综合征家族史）。对于接受已知可延长 QTc 间期的伴随药物治疗的患者，应考虑换用另一种治疗。如果无法更换，则应在注册前进行仔细的风险/收益评估。
- 活动性胃肠道疾病（例如，记录的胃肠道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他会影响药物吸收的综合征。
- 计划接种活疫苗（第 2 阶段）。
- 过去6个月内有以下任何一种：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、活动性出血障碍。
- 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或局部癌除外），除非患者无病且停止治疗该疾病 ≥ 3 年。
- 乳糜泻和小麦过敏史（第 2 阶段）。
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入研究人员和/或发起人认为可能会损害研究方案的目标。
联系方式和地点
联系人
| 联系人：Dejan Brkic | +39.3351351495 | dejan.brkic@nervianoms.com | |
| 联系人：帕梅拉·吉奥尼 | +39.3426925706 | pamela.ghioni@nervianoms.com |
地点
| 美国，明尼苏达州 | |
| 梅奥诊所癌症中心 | |
| 罗切斯特，明尼苏达州，美国，55905 | |
| 联系人：Sani Kizilbash，医学博士 | |
| 意大利 | |
| IRCCS 神经学研究所 Carlo Besta | |
| 意大利米兰，20133 | |
| 荷兰 | |
| 伊拉斯谟医疗中心 | |
| 荷兰鹿特丹，3015 | |
| 瑞士 | |
| 苏黎世大学医院 | |
| 瑞士苏黎世，8091 | |
赞助商和合作者
内维亚诺医学科学
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 21 日 | ||||||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 6 月 2 日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 6 月 2 日 | ||||||||
| 预计研究开始日期ICMJE | 2021 年 5 月 28 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前主要结局指标ICMJE |
| ||||||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简要标题ICMJE | NMS-03305293+TMZ 在成人复发性胶质母细胞瘤患者中的 I/II 期研究 | ||||||||
| 官方名称ICMJE | NMS-03305293 和替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤成人患者的 I/II 期联合研究 | ||||||||
| 简要总结 | 关于 NMS-03305293 和替莫唑胺 (TMZ) 联合治疗弥漫性神经胶质瘤（第 1 期）和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型成人患者的安全性和有效性的多中心、随机、开放标签、非比较 1/2 期研究类型复发性胶质母细胞瘤（第 1 期和第 2 期的胶质母细胞瘤扩增队列）。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：顺序分配 干预模型说明： 第一阶段包括剂量递增部分和随后的剂量扩展，然后是第二阶段 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究武器ICMJE | |||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 暂未招聘 | ||||||||
| 预计入学人数ICMJE | 125 | ||||||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 5 月 30 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准： - 第一阶段（胶质母细胞瘤扩增队列除外） 1. 经组织学确诊的颅内弥漫性胶质瘤（即弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤）。 2. 包括替莫唑胺在内的化疗后首次复发的患者，只要给予不超过12个周期的替莫唑胺。 - 2 期和 1 期胶质母细胞瘤扩增队列
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系方式ICMJE |
| ||||||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 意大利、荷兰、瑞士、美国 | ||||||||
| 删除位置国家/地区 | |||||||||
| 行政信息 | |||||||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04910022 | ||||||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | PARPA-293-002 2020-003417-35（EudraCT 编号） | ||||||||
| 设有数据监控委员会 | 不 | ||||||||
| 美国 FDA 监管产品 |
| ||||||||
| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 研究发起人ICMJE | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 调查员ICMJE | 不提供 | ||||||||
| PRS账户 | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 验证日期 | 2021 年 6 月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||||||
研究描述
简要总结：
关于 NMS-03305293 和替莫唑胺 (TMZ) 联合治疗弥漫性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（第 1 期）和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型成人患者的安全性和有效性的多中心、随机、开放标签、非比较 1/2 期研究类型复发性胶质母细胞瘤（第 1 期和第 2 期的胶质母细胞瘤扩增队列）。
| 状况或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤弥漫性胶质瘤 | 药物：NMS-03305293 + TMZ药物：洛莫司汀 | 第一阶段 第二阶段 |
学习规划
| 学习类型 ： | 介入（临床试验） |
| 预计入学人数 ： | 125名参与者 |
| 分配： | 随机化 |
| 干预模式： | 顺序分配 |
| 干预模型说明： | 第一阶段包括剂量递增部分和随后的剂量扩展，然后是第二阶段 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要目的： | 治疗 |
| 官方名称： | NMS-03305293 和替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤成人患者的 I/II 期联合研究 |
| 预计学习开始日期 ： | 2021 年 5 月 28 日 |
| 预计主要完成日期 ： | 2024 年 12 月 31 日 |
| 预计 研究完成日期 ： | 2025 年 5 月 30 日 |
武器和干预
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验性：第 1 阶段_剂量递增和 MTD 扩展队列 弥漫性胶质瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ NMS-03305293 将在每个治疗周期的第 1 天至第 7 天连续 7 天口服给药。从每个治疗周期的第 1 天到第 5 天，连续 5 天每天口服一次 TMZ。治疗周期持续时间为 28 天（4 周）。 |
| 实验性：第 1 阶段_胶质母细胞瘤扩增队列 IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ 患者将在 RP2D 接受 NMS-03305293，并使用递增剂量的 TMZ 作为新诊断的胶质母细胞瘤患者的护理标准。 |
| 实验：阶段 2_Arm A_NMS-03305293+TMZ IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药品：NMS-03305293 + TMZ NMS-03305293 将在每个治疗周期的第 1 天至第 7 天连续 7 天口服给药。从每个治疗周期的第 1 天到第 5 天，连续 5 天每天口服一次 TMZ。治疗周期持续时间为 28 天（4 周）。 |
| 有源比较器：Phase 2_Arm B_Lomustine IDH野生型复发性胶质母细胞瘤患者 | 药物：洛莫司汀 患者将在每个 6 周周期的第 1 天口服洛莫司汀。 |
结果措施
主要结果测量 ：
- 阶段 1：具有第一周期剂量限制性毒性的参与者人数 [时间框架：周期 1 中的第一剂给药与周期 2 中的第一剂给药之间的时间间隔，预计为 28 天或最多 42 天，以防万一由于药物相关毒性导致的剂量延迟]
- 阶段 2：6 个月无进展生存率 (PFS6) [时间范围：从随机化到数据截止或随机化后 6 个月]
次要结果测量 ：
- 发生不良事件 (AE) 的参与者人数 [时间范围：从知情同意签名到最后一剂研究治疗药物给药后 28 天]安全性将通过不良事件 (AE) 进行评估，其中包括医学测试（例如实验室测试、心电图、生命体征、体检）期间发现的临床显着异常。 AE 将由监管活动医学词典 (MedDRA) 编码，其严重程度将根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE，5.0 版) 进行分级。 分析将侧重于治疗开始后报告的事件 (治疗中出现的不良事件）。
- 单次和多次给药后 NMS-03305293 的最大浓度 (Cmax) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 在单次和多次给药后观察到 NMS-03305293 的 Cmax (Tmax) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天的第 1、2、5、6 和 8 天的不同时间点。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 单次和重复给药后，直至 NMS-03305293 的最后可检测血浆浓度 (AUClast) 的浓度-时间曲线下面积。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- NMS-03305293 在单次和多次给药后的终末消除半衰期 (t1/2) [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的血浆浓度对无穷大时间曲线下面积 (AUCinf)。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的累积比 (Rac)。 [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的口服血浆清除率 (CL/F) [时间框架：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 多次给药后 NMS-03305293 的表观分布容积 (Vd/F) [时间范围：在第 1、2、5、6 和 8 天不同时间点的第 1 周期（每个周期为 28 天）。第 2 阶段采用稀疏采样：在不同时间点的第 1 周期（第 1 天和第 5 天）、第 2 周期（第 5 天）和第 3 周期或第 4 周期（第 5 天）]血浆样本将被收集并用于药代动力学评估
- 阶段 1：多剂量药物后 NMS-03305293 的肾脏清除 [时间范围：在基线，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同时间点]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：在多次给药后，NMS-03305293 尿液 (Ae) 中的累积量恢复不变 [时间框架：在基线，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同时间点]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：尿液中未改变的累积量，表示为多次给药后 NMS-03305293 给药剂量的分数 (Ae%) [时间框架：在基线时，在第 1 周期（每个周期为 28 天）第 5 天在不同的时间点。 ]将在第 1 阶段治疗的患者中收集尿液样本并用于药代动力学评估
- 阶段 1：客观肿瘤反应 [时间框架：在基线时，从治疗开始的前 6 个月每 8 周一次，然后每 12 周一次，直到疾病进展或开始新的抗癌治疗（大约 12 个月）。 ]完全和部分反应将根据 RANO 标准进行评估
- 第 2 阶段：客观肿瘤反应率 [时间范围：在基线时，从随机分组开始的前 6 个月每 8 周一次，然后每 12 周一次，直到疾病进展或开始新的抗癌治疗（大约 18 个月）。 ]根据 RANO 标准评估达到完全缓解或部分缓解的患者百分比
- 响应持续时间 [ 时间范围：从第一次响应之日到数据截止（大约 18 个月）。 ]反应持续时间将从第一次 CR 或 PR 的日期开始计算，直到获得 CR 或 PR 的患者记录进展日期。死亡且无进展报告的患者将被视为非事件，并在其最后一次无病评估日期进行审查
- 无进展生存期 [时间范围：从第一剂研究药物（第一阶段）或从随机化（第二阶段）到数据截止（大约 18 个月）]无进展生存期将从治疗开始或随机化的日期计算到首次记录疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准
- 总生存期 [时间范围：从研究药物的第一剂（第 1 阶段）或从随机化（第 2 阶段）到数据截止（大约 24 个月）]总生存期将计算从治疗开始或随机化的日期到因任何原因死亡的日期
- 第 2 阶段：9 个月和 12 个月的总体生存率 [时间范围：从随机化日期到任何原因的死亡日期，评估长达 9 个月和 12 个月。 ]随机化后第 9 个月和第 12 个月存活的患者百分比。
资格标准
| 适合学习的年龄： | 18 岁及以上（成人、老年人） |
| 适合学习的性别： | 全部 |
| 接受健康志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 第一阶段（胶质母细胞瘤扩增队列除外）
1. 经组织学确诊的颅内弥漫性胶质瘤（即弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤）。
2. 包括替莫唑胺在内的化疗后首次复发的患者，只要给予不超过12个周期的替莫唑胺。
- 2 期和 1 期胶质母细胞瘤扩增队列
- 根据 WHO 2016 分类或 c-IMPACT-NOW 3 定义，IDH 野生型胶质母细胞瘤的组织学确诊诊断包括弥漫性星形胶质细胞瘤，IDH 野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO 4 级。 IDH1 状态必须通过免疫组织化学 (IHC) 局部评估）。如果进行 IHC 且结果为阴性，且患者年龄小于 55 岁，则必须进行测序或基于 PCR 的验证测试以排除其他 IDH1 或 IDH2 最常见的突变。
包括替莫唑胺在内的初始标准治疗后首次复发的患者，只要不超过 6 个周期的替莫唑胺给药，并且患者完成了同步替莫唑胺和放射治疗的标准护理。
- 第一阶段和第二阶段
患者可能因复发而进行了手术。如果操作：
- 不需要手术后残留和可测量的疾病，但病理学必须证实肿瘤复发。
- 术后 48 小时内应提供术后 MRI。
- 在入组/随机化前至少 2 周完成手术，并且患者应该已经完全康复。
- 对于非手术患者，复发性疾病必须定义为至少一个二维可测量的对比增强病灶，边界清晰，最小直径为 10 毫米，在 2 个或更多相隔 5 毫米的轴向切片上可见，基于 2 年内完成的 MRI 扫描入组/随机化前几周。
- 使用类固醇的患者应在基线 MRI 扫描前 7 天内使用稳定或递减的类固醇剂量。
- 预期寿命至少为 3 个月。
- 能够接受静脉注射钆的脑部 MRI 扫描。
- MRI 上没有症状性和急性肿瘤内出血的证据。 MRI 显示神经外科手术（活检或切除）后有陈旧性出血或亚急性血液的患者符合条件。
- 足够的代表疾病的组织可用于中央 MGMT 启动子甲基化状态（第 1 阶段和第 2 阶段）和 IDH 状态评估（第 1 阶段）。
- 年龄≥18岁的男性或女性患者。
- ECOG 体能状态≤ 2。
- 签署并注明日期的 IEC 或 IRB 批准的知情同意书。
- 将任何先前抗癌治疗的所有急性毒性作用（不包括脱发）解决到 NCI CTCAE（5.0 版）等级 ≤ 1 或纳入标准编号 14 中定义的基线实验室值。
- 符合议定书中声明的要求的基准实验室值
- 患者必须采取有效的避孕措施或禁欲。有生育能力的女性患者必须同意在治疗期间和停止研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施或禁欲。男性患者必须手术不育或必须同意在治疗期间和停止研究治疗后的 6 个月内使用有效的避孕措施或禁欲。
- 能够完整吞咽胶囊（无需咀嚼、压碎或打开）。
- 遵守预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究适应症或程序的意愿和能力。
排除标准：
- 目前正在参加另一项介入临床试验。
- 目前使用其他抗癌剂进行治疗，或使用卡莫司汀晶片植入物和蛋白酶体抑制剂治疗复发。
- 以前用 PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱）或其任何成分、卡莫司汀晶片植入物或贝伐单抗治疗过。
- 以前用 PARP 抑制剂治疗。
- 治疗前 4 周内接受过除复发性弥漫性胶质瘤手术以外的大手术。
- 在诊断进展前三个月（12 周）内进行标准放疗，除非进展明显超出放射野（例如，超出高剂量区域或 80% 等剂量线）或除非复发经组织学证实。
- 之前接受过剂量超过 65 Gy 的放射治疗、立体定向放射外科手术或近距离放射治疗，除非组织学证实复发。
- 使用全剂量抗凝剂，除非 INR 或 aPTT 在治疗限度内（根据机构的医疗标准），并且患者在入组（第一阶段）或随机化前至少两周已使用稳定剂量的抗凝剂（阶段2）。
- 使用已知是 CYP2D6 和 CYP2C19 敏感底物且不能被其他治疗替代的伴随药物治疗。
- 用酶诱导抗癫痫药 (EIAED) 治疗。患者可能处于非 EIAED 或未服用任何抗癫痫药物。之前使用 EIAED 的患者必须在入组/随机化前至少 2 周完全转换为非 EIAED。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 已知对 NMS-03305293 或 TMZ（第一阶段、第二阶段）或洛莫司汀（第二阶段）药物制剂的任何成分过敏。
- 需要全身治疗的已知活动性感染（细菌、真菌、病毒，包括 HIV 阳性）。
- QTc 间期≥480 毫秒或有尖端扭转型室速危险因素的患者（例如，不受控制的心力衰竭、不受控制的低钾血症、QTc 间期延长史或长 QT 综合征家族史）。对于接受已知可延长 QTc 间期的伴随药物治疗的患者，应考虑换用另一种治疗。如果无法更换，则应在注册前进行仔细的风险/收益评估。
- 活动性胃肠道疾病（例如，记录的胃肠道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他会影响药物吸收的综合征。
- 计划接种活疫苗（第 2 阶段）。
- 过去6个月内有以下任何一种：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、活动性出血障碍。
- 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或局部癌除外），除非患者无病且停止治疗该疾病 ≥ 3 年。
- 乳糜泻和小麦过敏史（第 2 阶段）。
- 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合进入研究人员和/或发起人认为可能会损害研究方案的目标。
联系方式和地点
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首次提交日期ICMJE | 2021 年 5 月 21 日 | ||||||||
| 首次发布日期ICMJE | 2021 年 6 月 2 日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021 年 6 月 2 日 | ||||||||
| 预计研究开始日期ICMJE | 2021 年 5 月 28 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前主要结局指标ICMJE |
| ||||||||
| 原始主要结局指标ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 更改历史记录 | 未发布任何更改 | ||||||||
| 当前次要结局指标ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果测量ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 当前的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 原始的其他预先指定的结果措施 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简要标题ICMJE | NMS-03305293+TMZ 在成人复发性胶质母细胞瘤患者中的 I/II 期研究 | ||||||||
| 官方名称ICMJE | NMS-03305293 和替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤成人患者的 I/II 期联合研究 | ||||||||
| 简要总结 | 关于 NMS-03305293 和替莫唑胺 (TMZ) 联合治疗弥漫性神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（第 1 期）和异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型成人患者的安全性和有效性的多中心、随机、开放标签、非比较 1/2 期研究类型复发性胶质母细胞瘤（第 1 期和第 2 期的胶质母细胞瘤扩增队列）。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入性 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：顺序分配 干预模型说明： 第一阶段包括剂量递增部分和随后的剂量扩展，然后是第二阶段 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||||
| 干预ICMJE | |||||||||
| 研究武器ICMJE | |||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
* 包括数据提供者提供的出版物以及 Medline 中由 ClinicalTrials.gov 标识符（NCT 编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 暂未招聘 | ||||||||
| 预计入学人数ICMJE | 125 | ||||||||
| 最初预计入学人数ICMJE | 与当前相同 | ||||||||
| 预计研究完成日期ICMJE | 2025 年 5 月 30 日 | ||||||||
| 预计主要完成日期 | 2024 年 12 月 31 日（主要结局指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准： - 第一阶段（胶质母细胞瘤扩增队列除外） 1. 经组织学确诊的颅内弥漫性胶质瘤（即弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤）。 2. 包括替莫唑胺在内的化疗后首次复发的患者，只要给予不超过12个周期的替莫唑胺。 - 2 期和 1 期胶质母细胞瘤扩增队列
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 时代ICMJE | 18 岁及以上（成人、老年人） | ||||||||
| 接受健康志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系方式ICMJE |
| ||||||||
| 上市地点国家/地区ICMJE | 意大利、荷兰、瑞士、美国 | ||||||||
| 删除位置国家/地区 | |||||||||
| 行政信息 | |||||||||
| NCT 号码ICMJE | NCT04910022 | ||||||||
| 其他研究 ID 号ICMJE | PARPA-293-002 2020-003417-35（EudraCT 编号） | ||||||||
| 设有数据监控委员会 | 不 | ||||||||
| 美国 FDA 监管产品 |
| ||||||||
| IPD 共享声明ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 研究发起人ICMJE | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 调查员ICMJE | 不提供 | ||||||||
| PRS账户 | 内维亚诺医学科学 | ||||||||
| 验证日期 | 2021 年 6 月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织 ICTRP 要求的ICMJE数据元素 | |||||||||
