• 中位总生存期 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  从治疗开始到一半患者还活着的时间长度。
• 两年总生存率 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  两年后存活的患者百分比。
• 最佳总体响应率 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  治疗结束时的最佳总体反应将由治疗组对所有合格的治疗受试者进行总结。汇总表将包括研究者报告的每个响应类别（CR、PR、SD、PD、不可评估）的计数和百分比
• 疾病控制率 [时间范围：3、6 和 12 个月]
  3、6 和 12 个月后达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者百分比。
• 治疗持续时间 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  从治疗开始（派姆单抗/化疗）到治疗结束（如 CRF 中所报告）。
• 生活质量 [时间范围：基线、3、6 和 12 个月]
  生活质量，使用经过验证的 EuroQol 五维健康问卷 (EQ-5D) 衡量

理由：免疫检查点抑制剂已显示可改善转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期，但最佳剂量和患者选择仍是一个讨论问题。例如，派姆单抗的剂量可能会显着降低，而不会降低治疗效果。此外，由于大约只有一半的患者对治疗有反应，因此迫切需要开发（早期）治疗反应预测标志物以选择从治疗中受益的患者。

目的：主要：研究派姆单抗 300 mg Q6W 与派姆单抗 400 mg Q6W 在总生存率方面的非劣效性。次要：开发预测免疫疗法治疗反应的生物标志物。

研究设计：一项开放标签随机非劣效性研究。

研究人群：750 名 NSCLC 患者，符合当前 ESMO 临床实践指南，符合帕博利珠单抗治疗条件。

干预（如果适用）：患者将随机接受标准护理（400 毫克 Q6W 或 200 毫克 Q3W 给药的派姆单抗）与减少剂量的派姆单抗（300 毫克 Q6W）。

主要研究参数/终点：一年总生存率

1. 引言和理由

1.1 概述 近期免疫检查点抑制剂（ICI）的引入极大地改变了转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和预后。根据治疗类型、治疗线和肿瘤特征，显示了 20% 到 60% 以上的响应率，并且看到了持久的响应。然而，由于癌症发病率的上升以及这些新的有效药物的成本呈指数级增长，在荷兰获得新的癌症治疗方法面临着严重的风险。例如，2018 年在荷兰使用 Pembrolizumab 单药疗法治疗转移性 NSCLC 的年费用估计为 2700 万欧元。 随着最近单单肺癌一线治疗的新适应症，这一数额超过了至少四倍。随着医疗保健预算的压力不断增加，我们有社会责任尽可能降低治疗成本。此外，对于个体患者而言，只有在有效的情况下才提供治疗是非常相关的。通过投资更具针对性的治疗，我们打算实现个性化治疗，从而显着降低成本，同时不会降低所有这些新治疗方案对个体患者的承诺。对于个别患者，我们有责任不让患者接触超过严格必要的药物，并限制就诊次数。

1.2 免疫检查点抑制剂 ICI 彻底改变了许多恶性肿瘤的全身治疗。通过使用特定 ICI 靶向程序性死亡（配体）-1（PD-1/PD-L-1）轴，可以克服 T 细胞耐受性，并增强对肿瘤细胞的细胞免疫反应。与以前的治疗方式相比，ICI 能够诱导持久的反应，从而提高 NSCLC 的总体生存率。 2015 年，nivolumab 是第一个在转移性疾病患者中显示出临床相关疗效的 PD1 单克隆抗体。从那时起，许多 III 期试验都显示出积极的结果，从而提高了晚期和/或转移性疾病患者的无进展生存期和总生存期。 ICI 已在荷兰迅速推出，真实数据的疗效结果与 3 期试验的结果相当。 PD1和PDL1单克隆抗体目前都被批准用于NSCLC的治疗，目前绝大多数适合全身治疗的患者都会接受一种ICI。目前，pembrolizumab是转移性NSCLC的主要一线疗法。我们预计在荷兰，每年将有大约 2500-3000 名 NSCLC 患者接受免疫检查点抑制剂治疗，派姆单抗作为治疗的基石。

1.3 免疫检查点抑制剂的剂量逐渐减少 pembrolizumab 没有已知的暴露-毒性关系，通常为了处方者的方便而制定给药方案，即作为一种剂量适合所有方案。在临床阶段开发过程中，选择的剂量将导致所有患者的治疗暴露，这表明在大多数患者中，派姆单抗用药过量。

1.4 派姆单抗剂量逐渐减少的基本原理 由于派姆单抗将成为未来几年 NSCLC 的主要 ICI，我们在当前研究中重点关注派姆单抗。我们假设批准的 pembrolizumab 剂量（每三周 200 毫克 [Q3W] 或每 6 周 400 毫克 [Q6W]）可以减少到 300 毫克剂量 Q6W，而不会影响疗效。

1.4.1 派姆单抗在 NSCLC 中的剂量发展和药代动力学-药效学关系

pembrolizumab 的初始 I 期试验证明，在 1 mg/kg 的剂量下可完全参与外周 PD-1 靶标，并持续超过 21 天。此外，在 1、3 或 10 mg/kg 的剂量下未观察到药效学差异。此外，从 0.3 mg/kg 及以上的剂量观察到线性药代动力学。这表明靶介导的清除达到饱和，因此在 0.3 mg/kg 和更高的剂量下可以完全阻断外周 PD-1。最后，在 0.3 至 10 mg/kg 剂量水平未观察到剂量限制性毒性，并且在这些剂量水平未观察到剂量和毒性之间的明显关系。本研究的基于机制的肿瘤内暴露转化模型进一步表明，在 2 mg/kg Q3W 剂量下具有强大的临床活性。临床前剂量开发得到了体外 IL-2 刺激比反应的临床药代动力学/药效学模型的支持。如果 PD-1 阻断完成，则该比率降低至最小值 1。结果表明，从 1 mg/kg Q3W 和更高的剂量和 1 ug/ml 和更高的血清浓度开始，药效学反应（测量为目标参与或 IL-2 刺激率）达到了一个平台（1）。根据剂量发现研究，决定继续使用 2 mg/kg Q3W 剂量以进行进一步的临床开发。尽管 2 mg/kg Q3W 给药方案最终被 FDA 授权用于治疗一线治疗后的晚期 NSCLC，但最近引入了固定的 200 mg Q3W 剂量，并用于最近的试验，如 KEYNOTE-024 研究。最近，默克公司根据群体药代动力学和药效学模拟提出了 400 毫克 Q6W 给药方案，欧洲药品管理局 (EMA) 的人用药品委员会 (CHMP) 已建议批准该给药方案2019 年 3 月 4 日。 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案的药物标签更改仅基于计算机内研究，使用先前开发的 pembrolizumab 在癌症患者中的群体药代动力学和药效学模型。预计基于体重的 2 mg/kg 给药方案不会相关地降低药代动力学变异性，200 mg Q3W 剂量或 400 mg Q6W 固定剂量的药代动力学暴露导致与批准的 2 mg/kg 相似或更高的暴露所有适应症的剂量。值得注意的是，结果表明，约 150 mg Q3W 的固定剂量导致生物等效暴露，因为临床证明的有效和安全剂量为 2 mg/kg。尽管 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案导致的暴露量高于临床证明有效且安全的 2 mg/kg Q6W 给药方案相关的暴露量，但暴露量低于 10 mg/kg Q2W 剂量的暴露量，即与 2 mg/kg Q3W 剂量一样安全。因此，在疗效和安全性方面，200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 方案被认为等同于先前批准的 2 mg/kg Q3W 给药方案。简而言之，上述数据表明，当前剂量（200 mg Q3W 或 400 mg Q6W）的 pembrolizumab 剂量过大，可以安全地逐渐减量，因为：

1. 在 0.3 mg/kg Q3W 和更高的剂量下观察到 pembrolizumab 的线性药代动力学。线性药代动力学表明受体介导的治疗性抗体清除不会发生，因为受体在与 0.3 mg/kg 剂量相关的浓度下饱和。
2. 在 1 mg/kg 和更高的剂量下观察到药效学反应的平台期，这意味着大约 75 mg Q3W 或 150 mg Q6W 的固定剂量与目前批准的 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案一样有效.
3. 经证实的用于治疗 NSCLC 的帕博利珠单抗的最低临床有效剂量为 2 mg/kg，目前批准的 200 mg Q3W 或 400 mg Q6W 给药方案导致的暴露量高于 2 mg/kg Q3W 方案，表明剂量可以安全地减少。

2. 目标

主要目标：

- 研究降低剂量的派姆单抗与标准治疗在总生存率方面对晚期 NSCLC 治疗的非劣效性。

次要目标：

• 开发免疫检查点抑制剂反应生物标志物。

• 研究联合用药对治疗结果的可能影响。

  3. 研究设计 目前的研究将是一项开放标签非劣效性试验，比较减少剂量的派姆单抗（以 300 mg Q6W 联合或不联合化疗）与标准护理（400 mg Q6W 或 200 mg Q3W 联合化疗），要么在适合接受基于派姆单抗的方案治疗的 NSCLC 患者中作为单药治疗或与化疗联合治疗。

3.1 Dedication-1 可归类为低干预临床试验

与正常的临床实践相比，许多临床试验对受试者安全性的额外风险很小。根据欧盟临床试验法规 536/2014，这些低干预临床试验对于评估标准治疗和诊断至关重要，从而优化医药产品的使用，从而促进高水平的公共卫生。像这样的试验应该遵守不太严格的规则，比如监测、主文件内容的要求和研究药品的可追溯性。支持未按照上市许可条款使用的研究药物的安全性和有效性的已发表科学证据可能包括发表在科学期刊文章中的高质量数据，以及国家、地区或机构治疗方案、卫生技术评估报告或其他适当的证据。我们认为当前的研究是一项低干预临床试验，符合欧盟临床试验法规 536/2014 的定义，原因如下：

• 在拟议的研究中，研究用药品是被授权的。此外，派姆单抗的使用和剂量得到了派姆单抗 EMA 批准数据的确凿证据的支持，其证据水平与用于注册 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案的证据水平相同。此外，荷兰的一些机构已经常规使用较低的剂量。
• 除了使用研究产品进行治疗外，额外的诊断和监测程序不会带来超过最小的风险。这完全符合欧盟临床试验法规 536/2014 对低干预临床试验的定义。

• 根据“实施法规 (EU) No 536/2014 的临床试验专家组”，法规中定义的低干预临床试验应属于经合组织定义的 A 类和 B 类。我们得出结论，我们的研究属于 B 类“修改使用”，因此是一项低介入性临床试验。经合组织框架通过引入基于正在研究的药品的上市许可状态的分层方法以及特定于试验的方法来支持风险适应方法。

  4. 研究人群

4.1 人群（基数） 有帕博利珠单抗治疗指征的晚期 NSCLC 患者，如果满足纳入和排除标准，则符合条件。目前，大约 75% 适合全身治疗的转移性 NSCLC 患者将有资格接受基于派姆单抗的治疗，大约 50% 在计划的研究地点接受治疗。

4.2 纳入/排除标准 --> 见标准部分

4.3 诊断检查病理检查将根据当前的标准做法进行。 NSCLC 应经细胞学或病理学证实，并应进行标准分子谱分析以识别这些患者，这些患者是使用激酶抑制剂（例如 EGFR、BRAF、ALK、ROS）注册的一线靶向治疗的候选者，因此被排除在外参与本次试验。还应进行 PDL1 免疫组织化学或细胞化学分析。免疫治疗的其他预测因素（例如肿瘤突变负荷、STK11、KEAP1）目前不是标准做法，但建议包括在内。

4.4 样本量计算 我们将纳入 750 名患者并跟踪他们至少一年或直至死亡，以先到者为准。根据第 10.2 节中详细讨论的非劣效性定义，这将产生 91% 的功效来显示实验剂量的非劣效性 - 帕博利珠单抗剂量为 300 mg Q6W 相对于标准剂量 - 帕博利珠单抗剂量为 400 mg Q6W .样本计算背后的假设是，两组的真实一年总生存率为 70%。

5. 受试者的治疗 根据 ESMO 治疗指南，已经有资格接受含帕博利珠单抗治疗方案治疗 NSCLC 的患者，将以开放标签的方式随机分配到 A 组（护理标准 - 帕博利珠单抗给药） 200 mg Q3W 联合化疗或 400 mg Q6W 作为单一疗法）或 B 组（实验性 - 帕博利珠单抗剂量为 300 mg Q6W），比例为 1:1。

5.1 联合干预的使用 根据 PD-L1 表达状态，派姆单抗作为单一疗法给药，或者根据组织学类型联合紫杉醇 200mg/m2 和卡铂 AUC 5 或培美曲塞 500mg/m2 和研究者选择的顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 5 静脉注射 Q3W，持续 4 个周期，然后每 3 周静脉注射帕博利珠单抗和培美曲塞 500 mg/m2 或帕博利珠单抗单药治疗。培美曲塞、顺铂、紫杉醇和卡铂被认为是非研究性药品，因为它们被认为是标准的背景治疗。

6. 方法 6.1 研究参数/终点

--> 见“结果措施”部分

6.2 其他研究参数 Dedication-1 试验中嵌入了生物标志物开发研究。除了生物标志物开发研究中描述的内容外，所有联合用药，包括非处方药、补充剂和草药，将从帕博利珠单抗开始的 -14 天到帕博利珠单抗治疗结束收集。这将包括 ATC 代码、规定的每日剂量以及能够计算治疗发作的开始和结束日期。

6.3 研究程序在随机化之前和书面知情同意程序之后，患者将有几个基线程序，包括生物标志物、用于常规和研究目的的抽血，以及胸部 CT 扫描，如果需要，腹部 CT 扫描以允许反应确定符合 RECIST 1.1 标准。患者将被要求填写问卷 (EQ-5D)。按照这些基线程序，系统治疗将根据协议开始。额外的程序将是微创的，并导致最小的额外负担，因为所有程序都是在常规随访期间进行的。生物标志物研究的血液采集将使用常规随访所需的现有套管进行。我们将跟踪所有患者至少一年或直至死亡，以先到者为准。

6.4 个体受试者的退出受试者可以在任何时候出于任何原因撤回同意或在发生任何不利影响时由研究者自行决定退出试验。此外，如果参加试验不合适、违反试验计划或出于行政和/或其他安全原因，受试者可能会被研究者或申办者撤回。

6.5 退出后个别受试者的替换 退出研究的受试者将被替换，最多占总样本量的 10%。

7. 统计分析

7.1 主要研究参数主要研究参数是一年的总生存率。在这里，总生存期定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。使用 Kaplan-Meier 方法估计总生存期，分析时存活的患者在其已知存活的最后日期进行审查。我们打算跟踪每位患者至少一年，以便在实践中审查与一年生存率的计算无关。研究组之间和与接受化疗的可比患者的历史队列的一年总生存率的比较将用绝对率差异表示。

7.2 样本量和功效计算 我们指出，根据上述 10.2 的标准，纳入 750 名患者，所有患者均随访至少一年（或直至死亡），假设相等的真实性，根据上述 10.2 的标准，有 91% 的功效可以宣布非劣效性两种治疗方案的年生存率为 70%。根据第 10.2.3 节的最后一句话，我们可以做出更准确的陈述：根据上述 10.2 的第一个标准，纳入 750 名患者，所有这些患者至少随访一年，有 90% 的能力宣布非劣效性（假设真实存活率为 70%），因此当 PD-L1 > 50% 的患者百分比保持在 75% 以下时，有 91% 的功效可以找到非劣效性。对于较高百分比的 PD-L1 > 50% 患者，第二个标准将成为主要标准，并且功效下降。此外，再次假设部分 PD-L1 > 50% 患者低于 75%，当真实一年生存率低于估计的 70% 时，功效会降低。最坏的情况，仍然假设两组的存活率相等，当真实存活率为 50% 时出现，这产生了 86% 的能力来宣布非劣效性。

7.3 次要研究参数 将根据 Kaplan-Meier 方法分析事件发生时间终点（总生存期、治疗持续时间、反应持续时间），并使用对数秩检验在未分层和分层的两组之间进行比较对于随机化中使用的分层因素。将使用 Fisher 精确检验描述和比较两组之间的副作用发生率。将使用线性混合模型对随时间推移的生活质量终点的发展进行建模和比较。

• 无干预：护理标准
  100% 派姆单抗
• 实验：干预
  75% 派姆单抗
  干预：药物：派姆单抗

纳入标准：

• 参与者必须根据监管和机构指南签署 IRB/IEC 批准的书面知情同意书并注明日期。这必须在执行不属于正常参与者护理的任何协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划和实验室测试。
• 经细胞学或组织学证实为晚期或复发性 NSCLC 的受试者（根据第 8 届国际肺癌研究协会分类，符合 ESMO 指南符合帕博利珠单抗治疗 NSCLC 的条件。
• 允许先前的辅助或新辅助化疗，只要先前方案的最后一次给药发生在入组前至少 3 个月。
• 只要最后一次化疗或放疗（以最后一次给药为准）发生在入组前至少 3 个月，也允许对局部晚期疾病进行先前的放化疗。
• 在东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态上的表现状态为 0 或 1。
• 男性和女性，年龄 18 岁（或成年年龄）及以上。
• 育龄妇女 (WOCBP) 的血清或尿液妊娠试验必须在开始研究治疗前 24 小时内呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 HCG）。
• 女性不得母乳喂养。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在 5 个月内（​​排卵周期的 30 天加上研究药物经历五个半衰期所需的时间）遵循避孕方法的说明。
• 使用 WOCBP 进行性活跃的男性必须同意在最后一剂研究药物后 7 个月（90 天加上派姆单抗经历五个半衰期所需的时间）期间遵循避孕方法的说明。此外，男性参与者必须愿意在此期间避免捐精。

排除标准：

• 排除有症状的未经治疗的 CNS 转移的受试者。如果 CNS 转移无症状和/或得到充分治疗，并且受试者在入组前至少 2 周神经学恢复至基线（与 CNS 治疗相关的残余体征或症状除外），则受试者符合资格。此外，参与者必须要么关闭皮质类固醇，或在治疗分配前至少 2 周以稳定或递减剂量≤ 10 mg 强的松（或等效物）每日服用。
• 患有需要在登记后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物（见下表）进行全身治疗的病症的受试者。允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。
• CD4+ T 细胞计数低于 100 个细胞/μL
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗。
• 对研究药物成分过敏或超敏反应史。
• 受试者之前可能未接受实体器官移植。
• 总体重 <40 或 >140 kg
• 不存在或未知 PD-L1 状态

• 中位总生存期 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  从治疗开始到一半患者还活着的时间长度。
• 两年总生存率 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  两年后存活的患者百分比。
• 最佳总体响应率 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  治疗结束时的最佳总体反应将由治疗组对所有合格的治疗受试者进行总结。汇总表将包括研究者报告的每个响应类别（CR、PR、SD、PD、不可评估）的计数和百分比
• 疾病控制率 [时间范围：3、6 和 12 个月]
  3、6 和 12 个月后达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者百分比。
• 治疗持续时间 [ 时间范围：至少一年或直至死亡，以先到者为准。 ]
  从治疗开始（派姆单抗/化疗）到治疗结束（如 CRF 中所报告）。
• 生活质量 [时间范围：基线、3、6 和 12 个月]
  生活质量，使用经过验证的 EuroQol 五维健康问卷 (EQ-5D) 衡量

理由：免疫检查点抑制剂已显示可改善转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期，但最佳剂量和患者选择仍是一个讨论问题。例如，派姆单抗的剂量可能会显着降低，而不会降低治疗效果。此外，由于大约只有一半的患者对治疗有反应，因此迫切需要开发（早期）治疗反应预测标志物以选择从治疗中受益的患者。

目的：主要：研究派姆单抗 300 mg Q6W 与派姆单抗 400 mg Q6W 在总生存率方面的非劣效性。次要：开发预测免疫疗法治疗反应的生物标志物。

研究设计：一项开放标签随机非劣效性研究。

研究人群：750 名 NSCLC 患者，符合当前 ESMO 临床实践指南，符合帕博利珠单抗治疗条件。

干预（如果适用）：患者将随机接受标准护理（400 毫克 Q6W 或 200 毫克 Q3W 给药的派姆单抗）与减少剂量的派姆单抗（300 毫克 Q6W）。

主要研究参数/终点：一年总生存率

1. 引言和理由

1.1 概述 近期免疫检查点抑制剂（ICI）的引入极大地改变了转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗和预后。根据治疗类型、治疗线和肿瘤特征，显示了 20% 到 60% 以上的响应率，并且看到了持久的响应。然而，由于癌症发病率的上升以及这些新的有效药物的成本呈指数级增长，在荷兰获得新的癌症治疗方法面临着严重的风险。例如，2018 年在荷兰使用 Pembrolizumab 单药疗法治疗转移性 NSCLC 的年费用估计为 2700 万欧元。 随着最近单单肺癌一线治疗的新适应症，这一数额超过了至少四倍。随着医疗保健预算的压力不断增加，我们有社会责任尽可能降低治疗成本。此外，对于个体患者而言，只有在有效的情况下才提供治疗是非常相关的。通过投资更具针对性的治疗，我们打算实现个性化治疗，从而显着降低成本，同时不会降低所有这些新治疗方案对个体患者的承诺。对于个别患者，我们有责任不让患者接触超过严格必要的药物，并限制就诊次数。

1.2 免疫检查点抑制剂 ICI 彻底改变了许多恶性肿瘤的全身治疗。通过使用特定 ICI 靶向程序性死亡（配体）-1（PD-1/PD-L-1）轴，可以克服 T 细胞耐受性，并增强对肿瘤细胞的细胞免疫反应。与以前的治疗方式相比，ICI 能够诱导持久的反应，从而提高 NSCLC 的总体生存率。 2015 年，nivolumab 是第一个在转移性疾病患者中显示出临床相关疗效的 PD1 单克隆抗体。从那时起，许多 III 期试验都显示出积极的结果，从而提高了晚期和/或转移性疾病患者的无进展生存期和总生存期。 ICI 已在荷兰迅速推出，真实数据的疗效结果与 3 期试验的结果相当。 PD1和PDL1单克隆抗体目前都被批准用于NSCLC的治疗，目前绝大多数适合全身治疗的患者都会接受一种ICI。目前，pembrolizumab是转移性NSCLC的主要一线疗法。我们预计在荷兰，每年将有大约 2500-3000 名 NSCLC 患者接受免疫检查点抑制剂治疗，派姆单抗作为治疗的基石。

1.3 免疫检查点抑制剂的剂量逐渐减少 pembrolizumab 没有已知的暴露-毒性关系，通常为了处方者的方便而制定给药方案，即作为一种剂量适合所有方案。在临床阶段开发过程中，选择的剂量将导致所有患者的治疗暴露，这表明在大多数患者中，派姆单抗用药过量。

1.4 派姆单抗剂量逐渐减少的基本原理 由于派姆单抗将成为未来几年 NSCLC 的主要 ICI，我们在当前研究中重点关注派姆单抗。我们假设批准的 pembrolizumab 剂量（每三周 200 毫克 [Q3W] 或每 6 周 400 毫克 [Q6W]）可以减少到 300 毫克剂量 Q6W，而不会影响疗效。

1.4.1 派姆单抗在 NSCLC 中的剂量发展和药代动力学-药效学关系

pembrolizumab 的初始 I 期试验证明，在 1 mg/kg 的剂量下可完全参与外周 PD-1 靶标，并持续超过 21 天。此外，在 1、3 或 10 mg/kg 的剂量下未观察到药效学差异。此外，从 0.3 mg/kg 及以上的剂量观察到线性药代动力学。这表明靶介导的清除达到饱和，因此在 0.3 mg/kg 和更高的剂量下可以完全阻断外周 PD-1。最后，在 0.3 至 10 mg/kg 剂量水平未观察到剂量限制性毒性，并且在这些剂量水平未观察到剂量和毒性之间的明显关系。本研究的基于机制的肿瘤内暴露转化模型进一步表明，在 2 mg/kg Q3W 剂量下具有强大的临床活性。临床前剂量开发得到了体外 IL-2 刺激比反应的临床药代动力学/药效学模型的支持。如果 PD-1 阻断完成，则该比率降低至最小值 1。结果表明，从 1 mg/kg Q3W 和更高的剂量和 1 ug/ml 和更高的血清浓度开始，药效学反应（测量为目标参与或 IL-2 刺激率）达到了一个平台（1）。根据剂量发现研究，决定继续使用 2 mg/kg Q3W 剂量以进行进一步的临床开发。尽管 2 mg/kg Q3W 给药方案最终被 FDA 授权用于治疗一线治疗后的晚期 NSCLC，但最近引入了固定的 200 mg Q3W 剂量，并用于最近的试验，如 KEYNOTE-024 研究。最近，默克公司根据群体药代动力学和药效学模拟提出了 400 毫克 Q6W 给药方案，欧洲药品管理局 (EMA) 的人用药品委员会 (CHMP) 已建议批准该给药方案2019 年 3 月 4 日。 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案的药物标签更改仅基于计算机内研究，使用先前开发的 pembrolizumab 在癌症患者中的群体药代动力学和药效学模型。预计基于体重的 2 mg/kg 给药方案不会相关地降低药代动力学变异性，200 mg Q3W 剂量或 400 mg Q6W 固定剂量的药代动力学暴露导致与批准的 2 mg/kg 相似或更高的暴露所有适应症的剂量。值得注意的是，结果表明，约 150 mg Q3W 的固定剂量导致生物等效暴露，因为临床证明的有效和安全剂量为 2 mg/kg。尽管 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案导致的暴露量高于临床证明有效且安全的 2 mg/kg Q6W 给药方案相关的暴露量，但暴露量低于 10 mg/kg Q2W 剂量的暴露量，即与 2 mg/kg Q3W 剂量一样安全。因此，在疗效和安全性方面，200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 方案被认为等同于先前批准的 2 mg/kg Q3W 给药方案。简而言之，上述数据表明，当前剂量（200 mg Q3W 或 400 mg Q6W）的 pembrolizumab 剂量过大，可以安全地逐渐减量，因为：

1. 在 0.3 mg/kg Q3W 和更高的剂量下观察到 pembrolizumab 的线性药代动力学。线性药代动力学表明受体介导的治疗性抗体清除不会发生，因为受体在与 0.3 mg/kg 剂量相关的浓度下饱和。
2. 在 1 mg/kg 和更高的剂量下观察到药效学反应的平台期，这意味着大约 75 mg Q3W 或 150 mg Q6W 的固定剂量与目前批准的 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案一样有效.
3. 经证实的用于治疗 NSCLC 的帕博利珠单抗的最低临床有效剂量为 2 mg/kg，目前批准的 200 mg Q3W 或 400 mg Q6W 给药方案导致的暴露量高于 2 mg/kg Q3W 方案，表明剂量可以安全地减少。

2. 目标

主要目标：

- 研究降低剂量的派姆单抗与标准治疗在总生存率方面对晚期 NSCLC 治疗的非劣效性。

次要目标：

• 开发免疫检查点抑制剂反应生物标志物。

• 研究联合用药对治疗结果的可能影响。

  3. 研究设计 目前的研究将是一项开放标签非劣效性试验，比较减少剂量的派姆单抗（以 300 mg Q6W 联合或不联合化疗）与标准护理（400 mg Q6W 或 200 mg Q3W 联合化疗），要么在适合接受基于派姆单抗的方案治疗的 NSCLC 患者中作为单药治疗或与化疗联合治疗。

3.1 Dedication-1 可归类为低干预临床试验

与正常的临床实践相比，许多临床试验对受试者安全性的额外风险很小。根据欧盟临床试验法规 536/2014，这些低干预临床试验对于评估标准治疗和诊断至关重要，从而优化医药产品的使用，从而促进高水平的公共卫生。像这样的试验应该遵守不太严格的规则，比如监测、主文件内容的要求和研究药品的可追溯性。支持未按照上市许可条款使用的研究药物的安全性和有效性的已发表科学证据可能包括发表在科学期刊文章中的高质量数据，以及国家、地区或机构治疗方案、卫生技术评估报告或其他适当的证据。我们认为当前的研究是一项低干预临床试验，符合欧盟临床试验法规 536/2014 的定义，原因如下：

• 在拟议的研究中，研究用药品是被授权的。此外，派姆单抗的使用和剂量得到了派姆单抗 EMA 批准数据的确凿证据的支持，其证据水平与用于注册 200 mg Q3W 和 400 mg Q6W 给药方案的证据水平相同。此外，荷兰的一些机构已经常规使用较低的剂量。
• 除了使用研究产品进行治疗外，额外的诊断和监测程序不会带来超过最小的风险。这完全符合欧盟临床试验法规 536/2014 对低干预临床试验的定义。

• 根据“实施法规 (EU) No 536/2014 的临床试验专家组”，法规中定义的低干预临床试验应属于经合组织定义的 A 类和 B 类。我们得出结论，我们的研究属于 B 类“修改使用”，因此是一项低介入性临床试验。经合组织框架通过引入基于正在研究的药品的上市许可状态的分层方法以及特定于试验的方法来支持风险适应方法。

  4. 研究人群

4.1 人群（基数） 有帕博利珠单抗治疗指征的晚期 NSCLC 患者，如果满足纳入和排除标准，则符合条件。目前，大约 75% 适合全身治疗的转移性 NSCLC 患者将有资格接受基于派姆单抗的治疗，大约 50% 在计划的研究地点接受治疗。

4.2 纳入/排除标准 --> 见标准部分

4.3 诊断检查病理检查将根据当前的标准做法进行。 NSCLC 应经细胞学或病理学证实，并应进行标准分子谱分析以识别这些患者，这些患者是使用激酶抑制剂（例如 EGFR、BRAF、ALK、ROS）注册的一线靶向治疗的候选者，因此被排除在外参与本次试验。还应进行 PDL1 免疫组织化学或细胞化学分析。免疫治疗的其他预测因素（例如肿瘤突变负荷、STK11、KEAP1）目前不是标准做法，但建议包括在内。

4.4 样本量计算 我们将纳入 750 名患者并跟踪他们至少一年或直至死亡，以先到者为准。根据第 10.2 节中详细讨论的非劣效性定义，这将产生 91% 的功效来显示实验剂量的非劣效性 - 帕博利珠单抗剂量为 300 mg Q6W 相对于标准剂量 - 帕博利珠单抗剂量为 400 mg Q6W .样本计算背后的假设是，两组的真实一年总生存率为 70%。

5. 受试者的治疗 根据 ESMO 治疗指南，已经有资格接受含帕博利珠单抗治疗方案治疗 NSCLC 的患者，将以开放标签的方式随机分配到 A 组（护理标准 - 帕博利珠单抗给药） 200 mg Q3W 联合化疗或 400 mg Q6W 作为单一疗法）或 B 组（实验性 - 帕博利珠单抗剂量为 300 mg Q6W），比例为 1:1。

5.1 联合干预的使用 根据 PD-L1 表达状态，派姆单抗作为单一疗法给药，或者根据组织学类型联合紫杉醇 200mg/m2 和卡铂 AUC 5 或培美曲塞 500mg/m2 和研究者选择的顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 5 静脉注射 Q3W，持续 4 个周期，然后每 3 周静脉注射帕博利珠单抗和培美曲塞 500 mg/m2 或帕博利珠单抗单药治疗。培美曲塞、顺铂、紫杉醇和卡铂被认为是非研究性药品，因为它们被认为是标准的背景治疗。

6. 方法 6.1 研究参数/终点

--> 见“结果措施”部分

6.2 其他研究参数 Dedication-1 试验中嵌入了生物标志物开发研究。除了生物标志物开发研究中描述的内容外，所有联合用药，包括非处方药、补充剂和草药，将从帕博利珠单抗开始的 -14 天到帕博利珠单抗治疗结束收集。这将包括 ATC 代码、规定的每日剂量以及能够计算治疗发作的开始和结束日期。

6.3 研究程序在随机化之前和书面知情同意程序之后，患者将有几个基线程序，包括生物标志物、用于常规和研究目的的抽血，以及胸部 CT 扫描，如果需要，腹部 CT 扫描以允许反应确定符合 RECIST 1.1 标准。患者将被要求填写问卷 (EQ-5D)。按照这些基线程序，系统治疗将根据协议开始。额外的程序将是微创的，并导致最小的额外负担，因为所有程序都是在常规随访期间进行的。生物标志物研究的血液采集将使用常规随访所需的现有套管进行。我们将跟踪所有患者至少一年或直至死亡，以先到者为准。

6.4 个体受试者的退出受试者可以在任何时候出于任何原因撤回同意或在发生任何不利影响时由研究者自行决定退出试验。此外，如果参加试验不合适、违反试验计划或出于行政和/或其他安全原因，受试者可能会被研究者或申办者撤回。

6.5 退出后个别受试者的替换 退出研究的受试者将被替换，最多占总样本量的 10%。

7. 统计分析

7.1 主要研究参数主要研究参数是一年的总生存率。在这里，总生存期定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。使用 Kaplan-Meier 方法估计总生存期，分析时存活的患者在其已知存活的最后日期进行审查。我们打算跟踪每位患者至少一年，以便在实践中审查与一年生存率的计算无关。研究组之间和与接受化疗的可比患者的历史队列的一年总生存率的比较将用绝对率差异表示。

7.2 样本量和功效计算 我们指出，根据上述 10.2 的标准，纳入 750 名患者，所有患者均随访至少一年（或直至死亡），假设相等的真实性，根据上述 10.2 的标准，有 91% 的功效可以宣布非劣效性两种治疗方案的年生存率为 70%。根据第 10.2.3 节的最后一句话，我们可以做出更准确的陈述：根据上述 10.2 的第一个标准，纳入 750 名患者，所有这些患者至少随访一年，有 90% 的能力宣布非劣效性（假设真实存活率为 70%），因此当 PD-L1 > 50% 的患者百分比保持在 75% 以下时，有 91% 的功效可以找到非劣效性。对于较高百分比的 PD-L1 > 50% 患者，第二个标准将成为主要标准，并且功效下降。此外，再次假设部分 PD-L1 > 50% 患者低于 75%，当真实一年生存率低于估计的 70% 时，功效会降低。最坏的情况，仍然假设两组的存活率相等，当真实存活率为 50% 时出现，这产生了 86% 的能力来宣布非劣效性。

7.3 次要研究参数 将根据 Kaplan-Meier 方法分析事件发生时间终点（总生存期、治疗持续时间、反应持续时间），并使用对数秩检验在未分层和分层的两组之间进行比较对于随机化中使用的分层因素。将使用 Fisher 精确检验描述和比较两组之间的副作用发生率。将使用线性混合模型对随时间推移的生活质量终点的发展进行建模和比较。

• 无干预：护理标准
  100% 派姆单抗
• 实验：干预
  75% 派姆单抗
  干预：药物：派姆单抗

纳入标准：

• 参与者必须根据监管和机构指南签署 IRB/IEC 批准的书面知情同意书并注明日期。这必须在执行不属于正常参与者护理的任何协议相关程序之前获得。
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划和实验室测试。
• 经细胞学或组织学证实为晚期或复发性 NSCLC 的受试者（根据第 8 届国际肺癌研究协会分类，符合 ESMO 指南符合帕博利珠单抗治疗 NSCLC 的条件。
• 允许先前的辅助或新辅助化疗，只要先前方案的最后一次给药发生在入组前至少 3 个月。
• 只要最后一次化疗或放疗（以最后一次给药为准）发生在入组前至少 3 个月，也允许对局部晚期疾病进行先前的放化疗。
• 在东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态上的表现状态为 0 或 1。
• 男性和女性，年龄 18 岁（或成年年龄）及以上。
• 育龄妇女 (WOCBP) 的血清或尿液妊娠试验必须在开始研究治疗前 24 小时内呈阴性（最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 HCG）。
• 女性不得母乳喂养。
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在 5 个月内（​​排卵周期的 30 天加上研究药物经历五个半衰期所需的时间）遵循避孕方法的说明。
• 使用 WOCBP 进行性活跃的男性必须同意在最后一剂研究药物后 7 个月（90 天加上派姆单抗经历五个半衰期所需的时间）期间遵循避孕方法的说明。此外，男性参与者必须愿意在此期间避免捐精。

排除标准：

• 排除有症状的未经治疗的 CNS 转移的受试者。如果 CNS 转移无症状和/或得到充分治疗，并且受试者在入组前至少 2 周神经学恢复至基线（与 CNS 治疗相关的残余体征或症状除外），则受试者符合资格。此外，参与者必须要么关闭皮质类固醇，或在治疗分配前至少 2 周以稳定或递减剂量≤ 10 mg 强的松（或等效物）每日服用。
• 患有需要在登记后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物（见下表）进行全身治疗的病症的受试者。允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量。
• CD4+ T 细胞计数低于 100 个细胞/μL
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物进行治疗。
• 对研究药物成分过敏或超敏反应史。
• 受试者之前可能未接受实体器官移植。
• 总体重 <40 或 >140 kg
• 不存在或未知 PD-L1 状态