• 6 分钟步行测试 [时间范围：从基线到 3 年]
  6分钟步行测试
• 心肺功能测试 [时间范围：从基线到 3 年]
  运动心肺参数
• 瞬时肝脏弹性成像 [时间范围：从基线到 3 年]
  使用 FibroScan（Echosens，法国）进行瞬时肝脏弹性成像

研究设计和方法 患者和方法

1. 研究队列：

   具有解剖和/或功能性单心室心脏的青少年和成人患者（年龄≥12 岁）接受 Fontan 手术并在我们研究所进行随访，将被纳入我们的研究方案。预期样本量为 90 名候选人，按 1:1 的分布比例随机分为两组。

2. 纳入标准：

   1. 年龄 ≥ 12 岁的解剖和/或功能性单心室心脏患者接受我们研究所遵循的 Fontan 手术（包括心力衰竭或怀孕的患者）。
   2. 未服用有机硝酸盐且对西地那非不过敏的患者。

3. 排除标准：

   1. 不能安全接受MRI检查的患者，包括严重肾功能不全的患者，或植入心脏起搏器或植入式心脏复律除颤器后的患者。
   2. 已知患有 FALD 以外的肝脏疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病等）的患者。
   3. 患者正在接受西地那非或任何肺血管扩张剂治疗以降低肺阻力，或在最近 3 个月内一直使用这些药物中的任何一种。

4. 方法：

   这是一项为期三年的前瞻性、开放标签、随机对照研究。知情同意后，将符合条件的患者随机分为两组：对照组不接受任何降低肺血管阻力的特异性治疗，治疗组口服西地那非20mg，每日3次。将审查包括先前心脏干预史、来自心导管插入术的血流动力学数据和临床心脏性能在内的医疗记录。因任何原因停止治疗的患者将退出试验。所有患者都将接受外周血采样以进行肝功能测试、循环生物标志物水平、声辐射力脉冲弹性成像和弥散加权磁共振成像。

   结果措施：

   血液检测的主要结果测量是肝纤维化评估从基线到 1 年、1.5 年、2 年、2.5 年和 3 年的变化。

   测量包括：

   - 肝功能测试：包括天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)、胆红素、乙型和丙型肝炎病毒性肝炎标志物、γ-谷氨酰转移酶 (γ-GT)、血小板计数、胆固醇、透明质酸和白蛋白。

   - 酶联免疫吸附测定：血清α-巨球蛋白、结合珠蛋白、透明质酸、III 型前胶原 N 端肽和 TIMP 金属肽酶抑制剂 1 的水平将根据制造商的说明（eBioscience, Inc）使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行测量，加利福尼亚州，美国）。

   - AST与血小板比率指数（APRI）：[{AST（IU/l）/AST上限（IU/l）}×100]/血小板计数（109/l）

   - Forn 指数：7.811 - 3.131 ln（血小板计数（109/L））+ 0.781 ln（γ-GT（IU/L））+ 3.467 ln（年龄（y））- 0.014（胆固醇（mg/dL））

   - MELD-XI 评分：5.11 x ln（血清总胆红素 mg/dL）+ 11.76 x ln（血清肌酐 mg/dL）+ 9.44；血清肌酐和总胆红素值 < 1.0 mg/dL 四舍五入为 1

   • 瞬态弹性成像 (TE) TE 将使用 FibroScan (Echosens, France) 进行。该机器配备了一个探头，包括安装在振动器轴上的超声波换能器。从振动器向组织传递的振动引起通过组织传播的弹性剪切波。这些传播之后是脉冲回波超声采集，并测量它们的速度，这与组织刚度直接相关。结果以千帕表示。将通过患者的肋间间隙对肝脏的右叶进行检查。测量区域定位后，检查者按下探头按钮开始采集。测量深度介于 25 和 65 毫米之间。正如制造商所建议的那样，对每位患者进行了十次成功的采集。只有通过 10 次有效测量获得的 TE 结果，成功率至少为 60%，四分位距≤30%，才被认为是可靠的。 FibroScan 失败定义为获得的有效测量值少于 10 个。
   • 体素内非相干运动 (IVIM) 成像：

   MRI 将在具有专用六通道躯干阵列线圈的 1.5T MRI 系统（Magnetom Avanto；西门子医疗解决方案，德国埃尔兰根）上进行。最大梯度规格为 45 mT/m 振幅和 200 mT/m/s 转换速率。除了常规腹部 MRI 协议（包括非增强 T1 加权（T1W）和 T2 加权（T2W）成像、T2W MR 胰胆管造影成像和对比增强 T1W 成像）之外，还将执行 IVIM 成像。轴向 IVIM DW 图像将使用导航器回波触发（PACE [前瞻性采集校正]，西门子）单次回波平面成像序列获取，参数如下：回波时间，60 毫秒；重复时间，2100 毫秒；回波平面成像因子，115；接收器带宽，每像素 1594 Hz；视场 (FOV)，340 - 256 毫米；矩阵大小，192 - 115；平均数，4；切片厚度，7 毫米；交叉间隙，1.4 毫米；节数，20；和采集时间，大约 7 分钟（根据患者的呼吸周期而变化）。将使用允许以较短回波时间进行扫描的单极 DW 梯度而不是双极梯度，以实现更高的信噪比并减少磁化率伪影。将使用基于图像的动态失真校正算法来校正涡流引起的失真。 DW 梯度（即 0、30、60、100、150、200、400、600 和 900 s/mm2 的九个 b 值）将应用在三个正交方向上，然后取平均值。将使用基于 k 空间的并行成像技术（广义自动校准部分并行采集，GRAPPA，Siemens Medical Solutions），加速因子为 2。将使用化学位移选择性脂肪抑制实现脂肪抑制技术。

   次要结果测量是前脑利钠肽 (NT-pro BNP) 水平、纽约心脏协会功能分类、6 分钟步行测试和心肺功能测试从基线到 1 年、2 年和 3 年的变化。

   - 心肺功能测试方法： 设备 心肺运动测试是在空调实验室中，在 22 至 26 oC 的温度，气压为756 至 772 mmHg，相对湿度为 54 至 68%。在测试期间监测血压（TANGO，SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA）和连续 12 导联心电图。使用自动气体分析仪（Metamax 3B，CORTEX Biophysik GmbH，Leipzig，Germany）逐次分析呼出的空气。

   运动方案 运动测试在早餐后至少 2 小时进行。该程序开始时在测力计上休息 2 分钟收集数据，然后以 10 瓦的功率进行 3 分钟的热身循环，然后每分钟增加 10 瓦的负载。患者会尽可能长时间地锻炼，并且会因无法忍受的呼吸困难、疲劳或监督医生的安全问题而停止锻炼。最后，通过卸载循环监测恢复超过 3 分钟。

   测量参数 运动心肺参数，包括心率、12导联心电图、血压、工作负荷（WR）、分钟通气量（VE）、耗氧量（VO2）、二氧化碳产生量（VCO2）、氧（O2）脉搏、通气当量氧气 (VE/VO2) 和二氧化碳的通气当量 (VE/VCO2)，进行了处理。通气阈值（VT）定义为（1）VE/VO2开始增加而VE/VCO2没有相应增加； (2)呼气末O2压力(PO2)开始升高，而呼气末CO2压力(PCO2)没有下降； (3) VO2 的 VE 偏离线性。

5. 统计分析：

基线和人口统计特征将通过使用连续变量的平均值 + SD 和分类变量的百分比来总结。 ANCOVA 将分析与基线相比的主要和次要结果变化，包括治疗组的术语和所分析参数的基线变量。估计并呈现治疗组和对照组之间的差异，以及其 2 边 95% 置信区间和 2 尾 P 值。

• 实验：治疗组
  治疗组口服西地那非20mg，每日3次，共3年
  干预：药物：西地那非 20 MG
• 无干预：对照组
  对照组不接受任何降低肺血管阻力的特殊治疗

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 12 岁的解剖和/或功能性单心室心脏患者接受我们研究所遵循的 Fontan 手术（包括心力衰竭或怀孕的患者）。
2. 未服用有机硝酸盐且对西地那非不过敏的患者。

排除标准：

1. 不能安全接受MRI检查的患者，包括严重肾功能不全的患者，或植入心脏起搏器或植入式心脏复律除颤器后的患者。
2. 已知患有 FALD 以外的肝脏疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病等）的患者。
3. 患者正在接受西地那非或任何肺血管扩张剂治疗以降低肺阻力，或在最近 3 个月内一直使用这些药物中的任何一种。

• 6 分钟步行测试 [时间范围：从基线到 3 年]
  6分钟步行测试
• 心肺功能测试 [时间范围：从基线到 3 年]
  运动心肺参数
• 瞬时肝脏弹性成像 [时间范围：从基线到 3 年]
  使用 FibroScan（Echosens，法国）进行瞬时肝脏弹性成像

研究设计和方法 患者和方法

1. 研究队列：

   具有解剖和/或功能性单心室心脏的青少年和成人患者（年龄≥12 岁）接受 Fontan 手术并在我们研究所进行随访，将被纳入我们的研究方案。预期样本量为 90 名候选人，按 1:1 的分布比例随机分为两组。

2. 纳入标准：

   1. 年龄 ≥ 12 岁的解剖和/或功能性单心室心脏患者接受我们研究所遵循的 Fontan 手术（包括心力衰竭或怀孕的患者）。
   2. 未服用有机硝酸盐且对西地那非不过敏的患者。

3. 排除标准：

   1. 不能安全接受MRI检查的患者，包括严重肾功能不全的患者，或植入心脏起搏器或植入式心脏复律除颤器后的患者。
   2. 已知患有 FALD 以外的肝脏疾病（如病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎、酒精性肝病等）的患者。
   3. 患者正在接受西地那非或任何肺血管扩张剂治疗以降低肺阻力，或在最近 3 个月内一直使用这些药物中的任何一种。

4. 方法：

   这是一项为期三年的前瞻性、开放标签、随机对照研究。知情同意后，将符合条件的患者随机分为两组：对照组不接受任何降低肺血管阻力的特异性治疗，治疗组口服西地那非20mg，每日3次。将审查包括先前心脏干预史、来自心导管插入术的血流动力学数据和临床心脏性能在内的医疗记录。因任何原因停止治疗的患者将退出试验。所有患者都将接受外周血采样以进行肝功能测试、循环生物标志物水平、声辐射力脉冲弹性成像和弥散加权磁共振成像。

   结果措施：

   血液检测的主要结果测量是肝纤维化评估从基线到 1 年、1.5 年、2 年、2.5 年和 3 年的变化。

   测量包括：

   - 肝功能测试：包括天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT)、胆红素、乙型和丙型肝炎病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎标志物、γ-谷氨酰转移酶 (γ-GT)、血小板计数、胆固醇、透明质酸和白蛋白。

   - 酶联免疫吸附测定：血清α-巨球蛋白、结合珠蛋白、透明质酸、III 型前胶原 N 端肽和 TIMP 金属肽酶抑制剂 1 的水平将根据制造商的说明（eBioscience, Inc）使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 进行测量，加利福尼亚州，美国）。

   - AST与血小板比率指数（APRI）：[{AST（IU/l）/AST上限（IU/l）}×100]/血小板计数（109/l）

   - Forn 指数：7.811 - 3.131 ln（血小板计数（109/L））+ 0.781 ln（γ-GT（IU/L））+ 3.467 ln（年龄（y））- 0.014（胆固醇（mg/dL））

   - MELD-XI 评分：5.11 x ln（血清总胆红素 mg/dL）+ 11.76 x ln（血清肌酐 mg/dL）+ 9.44；血清肌酐和总胆红素值 < 1.0 mg/dL 四舍五入为 1

   • 瞬态弹性成像 (TE) TE 将使用 FibroScan (Echosens, France) 进行。该机器配备了一个探头，包括安装在振动器轴上的超声波换能器。从振动器向组织传递的振动引起通过组织传播的弹性剪切波。这些传播之后是脉冲回波超声采集，并测量它们的速度，这与组织刚度直接相关。结果以千帕表示。将通过患者的肋间间隙对肝脏的右叶进行检查。测量区域定位后，检查者按下探头按钮开始采集。测量深度介于 25 和 65 毫米之间。正如制造商所建议的那样，对每位患者进行了十次成功的采集。只有通过 10 次有效测量获得的 TE 结果，成功率至少为 60%，四分位距≤30%，才被认为是可靠的。 FibroScan 失败定义为获得的有效测量值少于 10 个。
   • 体素内非相干运动 (IVIM) 成像：

   MRI 将在具有专用六通道躯干阵列线圈的 1.5T MRI 系统（Magnetom Avanto；西门子医疗解决方案，德国埃尔兰根）上进行。最大梯度规格为 45 mT/m 振幅和 200 mT/m/s 转换速率。除了常规腹部 MRI 协议（包括非增强 T1 加权（T1W）和 T2 加权（T2W）成像、T2W MR 胰胆管造影成像和对比增强 T1W 成像）之外，还将执行 IVIM 成像。轴向 IVIM DW 图像将使用导航器回波触发（PACE [前瞻性采集校正]，西门子）单次回波平面成像序列获取，参数如下：回波时间，60 毫秒；重复时间，2100 毫秒；回波平面成像因子，115；接收器带宽，每像素 1594 Hz；视场 (FOV)，340 - 256 毫米；矩阵大小，192 - 115；平均数，4；切片厚度，7 毫米；交叉间隙，1.4 毫米；节数，20；和采集时间，大约 7 分钟（根据患者的呼吸周期而变化）。将使用允许以较短回波时间进行扫描的单极 DW 梯度而不是双极梯度，以实现更高的信噪比并减少磁化率伪影。将使用基于图像的动态失真校正算法来校正涡流引起的失真。 DW 梯度（即 0、30、60、100、150、200、400、600 和 900 s/mm2 的九个 b 值）将应用在三个正交方向上，然后取平均值。将使用基于 k 空间的并行成像技术（广义自动校准部分并行采集，GRAPPA，Siemens Medical Solutions），加速因子为 2。将使用化学位移选择性脂肪抑制实现脂肪抑制技术。

   次要结果测量是前脑利钠肽 (NT-pro BNP) 水平、纽约心脏协会功能分类、6 分钟步行测试和心肺功能测试从基线到 1 年、2 年和 3 年的变化。

   - 心肺功能测试方法： 设备 心肺运动测试是在空调实验室中，在 22 至 26 oC 的温度，气压为756 至 772 mmHg，相对湿度为 54 至 68%。在测试期间监测血压（TANGO，SunTech Medical Instruments, Inc., North Carolina, USA）和连续 12 导联心电图。使用自动气体分析仪（Metamax 3B，CORTEX Biophysik GmbH，Leipzig，Germany）逐次分析呼出的空气。

   运动方案 运动测试在早餐后至少 2 小时进行。该程序开始时在测力计上休息 2 分钟收集数据，然后以 10 瓦的功率进行 3 分钟的热身循环，然后每分钟增加 10 瓦的负载。患者会尽可能长时间地锻炼，并且会因无法忍受的呼吸困难、疲劳或监督医生的安全问题而停止锻炼。最后，通过卸载循环监测恢复超过 3 分钟。

   测量参数 运动心肺参数，包括心率、12导联心电图、血压、工作负荷（WR）、分钟通气量（VE）、耗氧量（VO2）、二氧化碳产生量（VCO2）、氧（O2）脉搏、通气当量氧气 (VE/VO2) 和二氧化碳的通气当量 (VE/VCO2)，进行了处理。通气阈值（VT）定义为（1）VE/VO2开始增加而VE/VCO2没有相应增加； (2)呼气末O2压力(PO2)开始升高，而呼气末CO2压力(PCO2)没有下降； (3) VO2 的 VE 偏离线性。

5. 统计分析：

基线和人口统计特征将通过使用连续变量的平均值 + SD 和分类变量的百分比来总结。 ANCOVA 将分析与基线相比的主要和次要结果变化，包括治疗组的术语和所分析参数的基线变量。估计并呈现治疗组和对照组之间的差异，以及其 2 边 95% 置信区间和 2 尾 P 值。

• 实验：治疗组
  治疗组口服西地那非20mg，每日3次，共3年
  干预：药物：西地那非 20 MG
• 无干预：对照组
  对照组不接受任何降低肺血管阻力的特殊治疗

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 12 岁的解剖和/或功能性单心室心脏患者接受我们研究所遵循的 Fontan 手术（包括心力衰竭或怀孕的患者）。
2. 未服用有机硝酸盐且对西地那非不过敏的患者。

排除标准：

1. 不能安全接受MRI检查的患者，包括严重肾功能不全的患者，或植入心脏起搏器或植入式心脏复律除颤器后的患者。
2. 已知患有 FALD 以外的肝脏疾病（如病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎、酒精性肝病等）的患者。
3. 患者正在接受西地那非或任何肺血管扩张剂治疗以降低肺阻力，或在最近 3 个月内一直使用这些药物中的任何一种。